组蛋白修饰与胶质瘤发生发展
随着我国经济的发展、人们生活水平的提高、老龄化程度的加剧以及环境因素的变化，脑肿瘤已成为危害国人健康的十大恶性肿瘤之一，并且发病率呈上升趋势。胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，其发病率占全部颅内肿瘤的40%～50%，患者1年生存率约为30%，5年生存率不足5%。
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胶质瘤呈浸润性生长，和正常脑组织没有明显界限，临床上难以完全切除；由于血脑屏障的存在，该病对放射治疗和化学治疗都不敏感，故其具有高侵袭、高复发、高致死的“三高”特征。目前对于胶质瘤，特别是高级别的胶质母细胞瘤，缺乏有效的治疗手段。深入研究胶质瘤发病机制，对发现新的胶质瘤治疗靶标和方法，具有重要的理论和现实意义。组蛋白修饰等表观遗传学修饰是调控发育和肿瘤（包括胶质瘤）的重要方式。
Liu等利用染色质免疫共沉淀结合基因测序的方法发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的组成型活性突变体EGFRⅧ（缺失2～7外显子）高表达的胶质瘤细胞通过促进组蛋白H3赖氨酸甲基化（H3K4me1）和乙酰化（H3K27ac），特异上调SOX9和FOXG1转录因子响应的增强子活性，从而增强下游基因的表达，导致胶质瘤的恶性增殖和侵袭。在营养限制的条件下，胶质瘤细胞激活AKT，上调并稳定组蛋白H4乙酰化（AcH4）水平。
Kitange等对胶质瘤化疗药替莫唑胺（temozolomide，TMZ）抗药性的研究也表明，甲基转移酶MGMT表达上调和组蛋白H3赖氨酸乙酰化（H3K9ac）上调及组蛋白3甲基化（H3K9me2）下调存在相关性。但是，组蛋白乙酰化调控胶质瘤发生发展的机制还不是很清楚。我们的前期研究发现胶质瘤增殖和胶质瘤干细胞干性维持受到多种信号通路的调控。
在EGFR高活性的胶质瘤患者标本中，EGFR高活性促进膜受体蛋白DCBLD2与TRAF6结合，泛素化激活AKT的活性，促进胶质瘤的增殖和胶质瘤干细胞干性维持。在血小板生长因子受体PDGFRA高表达的胶质瘤患者标本中，PDGFRA激活SRC，增强鸟苷酸交换因子DOCK180的磷酸化和活性，促使RAC1活化，促进胶质瘤细胞的迁移和侵袭。我们也发现PDGFRA调节胶质瘤细胞的上皮-间质转化和肿瘤干细胞干性维持。
最近，我们揭示了组蛋白乙酰化修饰调节癌基因转录从而诱导神经胶质瘤增殖与肿瘤干细胞干性维持的新机制。通过基因转染、免疫印迹、RNA-Seq、ChIP-Seq和构建颅内原位肿瘤模型等方法，发现EGFR及其胶质瘤中常见突变体EGFRⅧ的激活特异上调组蛋白Ⅲ的第23位赖氨酸的乙酰化水平（H3K23ac）。H3K23乙酰化水平升高招募三基序家族蛋白TRIM24与染色质结合，TRIM24结合H3K23ac依赖于其C端的溴结构域（Bromodomain）。TRIM24作为转录因子共激活子，通过其N端三基序结构与细胞核STAT3结合，稳定并激活STAT3转录活性，调节下游通路的活化，导致胶质瘤的恶性增殖。
利用本实验室建立的临床来源的神经胶质瘤干细胞系进一步研究发现，EGFR上调的H3K23乙酰化对于胶质瘤干细胞的干性维持也具有重要的作用。抑制TRIM24表达或抑制TRIM24与H3K23ac的结合，明显抑制EGFR/H3K23ac调节的STAT3的转录活性及胶质瘤干细胞的扩增和干性维持。进一步对临床胶质瘤标本进行分析发现，EGFR磷酸化、TRIM24表达和STAT3磷酸化同步改变。而且，EGFR高磷酸化、TRIM24高表达及STAT3高磷酸化的胶质瘤患者预后较差。这一研究阐明了组蛋白乙酰化参与胶质瘤发生发展的表观遗传学调控的新机制。同时，研究揭示对于伴有EGFR高扩增高突变的患者，TRIM24不仅是一潜在的临床诊断标志物，而且是一有益的肿瘤治疗靶标。TRIM24调控的22个基因簇有望能用于开发临床预测胶质瘤的新方法。
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