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静脉血栓的危险因素分析及实验室诊断方法

2019.8.15

  随着我国人口老龄化的进展,血栓性疾病的发生率逐步增加,是我国最主要的疾病死亡原因。血栓性疾病按部位和机制分为动脉血栓和静脉血栓。动脉血栓常见的是心肌梗死、脑梗死等由动脉粥样硬化引起的疾病。静脉血栓主要是深静脉血栓(Deep venous thrombosis DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism PE),两者合称为静脉血栓栓塞(Venous thrombosis embolism VTE),另有特殊部位的静脉血栓较为少见。随着对静脉血栓的了解,发现静脉血栓是临床常见疾病,大多数患者并没有被诊断。

一、什么是静脉血栓

    静脉血栓为产生于静脉系统的血栓,以深静脉血栓多见,由于深部静脉血管腔径大,脱落后血栓沿下腔静脉回流入右心房、右心室打入肺动脉,形成肺动脉栓塞。以膝关节为界,分为近端DVT和远端DVT。近端DVT常累及腘静脉以上,如:腘静脉、股浅静脉、股深静脉、髂股静脉等;远端DVT常累及胫骨前静脉、胫骨后静脉、腓静脉。其他包括一些浅部静脉血栓。其临床症状包括腿疼、患肢无力,肿胀等,但要注意到DVT可以完全没有症状,其中无症状患者和有症状患者比率为10:1。所以大量的DVT患者是没有得到诊断的,但是这些患者体内形成的栓子可以脱落,形成肺栓塞导致患者突发死亡。因此,早期诊断DVT,预防肺栓塞具有重要意义。

    静脉血栓栓塞的结局可能是导致肺栓塞而死亡、或是慢性肺动脉高压、以及栓塞后综合征。

二、流行病学资料

    综合医院门诊VTE的发病率为1~4/1000,住院患者比率高于门诊。尸体解剖中发现,PE的发生率高达15.9%,而大多数患者生前并没有被诊断。肿瘤患者总体VTE的发生率为13/1000,为正常人7倍的VTE风险,尤其是恶性肿瘤及化疗的患者为68/1000,胰腺癌、脑部肿瘤、肺癌为前三位。脑部肿瘤VTE发生率为200/1000。

    妊娠可以增加4 倍VTE 的风险, 妊娠妇女VTE 的发病率为4.9~17.2/1000。脑卒中患者由于卧床等因素,也具有很高的VTE发病率,约为21.7%,且头七天发生血栓的患者占30%,25~30天的患者占45%。

    骨科手术具有极高的VTE风险,骨科所有手术DVT比率为43.2%,近端DVT为10.8%。其中最主要的是全髋关节置换(Total Hip Replacement, THR),全膝关节置换(Total Knee Replacement,TKR),髋部骨折手术(Hip fracture surgery, HFS)。


     骨科手术后的VTE风险可持续到术后3个月左右,尤其是头一个月内血栓风险很高。抗凝治疗可以显著减少血栓风险。


    95%以上的PE来源于DVT。韩国的一项调查表明,DVT:DVT+PE:PE患者的比率为3:2:1。近年来,DVT和PE的诊断率不断提高,主要是由于临床认知度和重视度的提高,以及诊断技术的提高导致。

三、危险因素

    静脉血栓栓塞可以发生于临床所有科室,引发静脉血栓的危险因素大约有60多种。最常见的VTE的原因包括骨科手术、心脏外科手术等各类手术或创伤。活动性恶性肿瘤及化疗是常见的VTE的诱因,同时伴有VTE的肿瘤患者预后较差。使用化疗药物及激素可以加速VTE的形成,尤其是一些特殊药物,如多发性骨髓瘤患者使用沙利度胺及地塞米松。另外,中心静脉置管处血栓形成也很常见。

    妊娠是重要的VTE形成的因素,孕产妇血凝学发生变化,血液处于高凝固状态,以应对生产过程出现的出血,如孕产妇D二聚体及凝血因子水平升高。病理产科可引起产科DIC,处于高凝状态的孕妇也容易形成下肢静脉血栓,甚至肺栓塞。另外,由于雌激素能降低抗凝蛋白C、蛋白S的水平,因此,激素替代治疗(Hormone replacement therapy, HRT)以及口服避孕药物有引起VTE的风险。

    年龄是血栓形成的重要因素。高龄(>75岁)不仅是动脉血栓的危险因素,也是静脉血栓形成的危险因素。我们的研究表明,随着年龄增长,血浆凝血酶生成能力逐步增加。老年人血栓形成风险增加,但是同时存在血管脆性增加等因素,抗凝治疗后又容易出血,需要精确监测抗凝强度。另外,慢性病卧床、手术制动都是总要的VTE诱因。长途飞行的经济仓综合征也是VTE诱因之一,大于3小时的飞行VTE增加,靠过道的座位VTE概率低于不靠过道座位,也是因为靠过道的座位获得更多的活动机会。

     易栓症是临床VTE的一个原因,大约占VTE患者5~6%。西方国家易栓症主要是因子V leiden突变和凝血酶原20210A突变导致静脉血栓,在我国基本没有发现这类报道。在我国主要是蛋白C、蛋白S、抗凝血酶突变引起血栓形成。抗磷脂综合征患者存在抗磷脂抗体,该抗体在体外可以引起依赖磷脂的实验APTT延长,在体内活化内皮及血小板,引起血栓,目前可做的检查有狼疮抗凝血物质、抗β2-GPI 抗体、抗心磷脂抗体。

    另外,临床各科涉及的VTE因素还很多。如感染,代谢综合征,严重肥胖。心功能不全、心肌梗死、脑卒中、呼吸功能不全、慢性柱塞性肺病、慢性缺氧、慢性炎症及免疫病、炎性肠病等。肾脏科还涉及膜性肾病、肾病综合征;血液科的阵发性睡眠性血红蛋白尿、镰刀型贫血等。

四、诊断策略

    临床VTE诊断率不断提高,一方面是由于临床的认知度和重视度提高所致。另外,今年来诊断技术的进步,给VTE的诊断带来更大的可靠性。对于临床怀疑VTE的患者,首先可做临床风险评分,目前已经报道了很多静脉血栓的风险评分系统,最常用的有Wells评分,评价深静脉血栓和肺栓塞的概率。另外有Caprini风险评分,评价住院患者静脉血栓风险。Khorana用于评估癌症患者静脉血栓风险。另外还有Geneva评分系统用于肺栓塞的评价。

    D二聚体的检测能帮助除外诊断约30%的患者,70%的患者需要进一步影像学检查。D二聚体除外诊断率达97%以上,通气/血流比由于涉及使用核素,且敏感性不够,目前较少使用。常规静脉彩超是筛除DVT常用的方法。据2015年国际血栓与止血学会(International society of thrombosis and hameostasis, ISTH)标准化委员会的报道,MRIT核磁共振血栓检查具有最高的血栓检查敏感度和特异度。计算机断层肺血管造影术(computed tomographic pulmonary angiography,CTPA)显著提高PE的诊断率。与16排、32排CT相比,64排CT可以让临床医生看到更多更为精确的细节,层厚更薄,辐射剂量减少,可以将病变的血管“拉”出来观察,还可以“剥皮、去骨”,小到0.5毫米的病变都能让医生一目了然。

五、病因分析及高凝状态监测

    静脉血栓栓塞发生后尽量找到病因,第三节里介绍的危险因素往往就是引起静脉血栓的病因。对于特殊类型的血栓,如:年轻发病、家族聚集、特殊部位血栓、反复发生血栓的患者一定要查易栓症。反复流产伴有血栓证据的患者要考虑到抗磷脂综合征的可能。对于能够找到病因的,一定要找到病因,并及时消除,否则静脉血栓风险将持续存在。另外,20%的肿瘤患者,在没有发现肿瘤时,D二聚体升高,提示高凝血的患者,也要考虑到罹患肿瘤的可能。

    对于部分患者,确实不能明确病因的,建议监测凝血状态,判断是否处于高凝状态。对于处于高凝状态的患者,应与抗凝处理,以防止持续存在VTE的风险。因为不论何种原因,如果处于高凝状态,都需要抗凝以降低凝血强度。对于高凝状态的检测,建议使用”globle test”,整体实验,如血栓弹力图,凝血酶生成曲线等,它们综合反映凝血、抗凝、纤溶的平衡。因为无论发生血栓还是出血,最终取决于凝血系统与抗凝系统+纤溶系统的平衡,不取决于单独凝血因子、抗凝因子的浓度。整体实验反映了凝血的全貌。对于高凝患者,及时抗栓治疗,对于低凝患者,往往需要补充治疗。

    D二聚体也可以作为高凝状态的指标使用。D二聚体的产生并不意味体内存在血栓,但是D二聚体的产生必须存在纤维蛋白DD片段的交联,只有DD片段交联的纤维蛋白降解才能产生D二聚体,所以必然已经“形成过”纤维蛋白,证明存在高凝状态。D二聚体的使用经过DIC诊断、静脉血栓的除外两个阶段的使用后,现在进入第三阶段,即高凝状态的判断。Prolong II研究就利用D二聚体的这个特点,判断VTE患者何时可以停止抗凝药物,因为D二聚体降下来后意味着凝血强度降低,此时才是停止抗凝的时机。需要注意的是,D二聚体控制的靶标,应该是年龄乘以10,而不是用于除外静脉血栓的500ng/ml的切点。

六、抗凝治疗监测

    静脉血栓最重要的治疗措施,就是抗凝治疗。抗凝治疗时,需要实验室良好监测,因为目前为止没有哪种抗凝药物是完全安全的。抗凝不足,患者存在血栓风险;抗凝过度,患者存在出血风险。目前所有的抗凝药物,都有临床实验室监测的办法。

    传统抗凝药物华法林,需要监测PT-INR(prothrombin timeinternational normalized rate),一般将INR控制在2-3之间,具有较低的血栓风险,同时出血风险也很低。INR>4时,出血风险快速增加,可定为危急值,告知临床出血风险。INR计算的办法为(PT患者/MNPT)ISI。其中,MNPT是20名健康人几何平均值。ISI(International sensitivity index)是该批PT试剂的敏感指数,当试剂批号发生改变时必须重新校准ISI。实验室得到正确的INR值必须使用正确的MNPT及ISI值。


    肝素和低分子量肝素是临床常用的静脉抗凝血药物。1IU/ml以下的肝素使用APTT监测,介入手术中使用1IU/ml以上的肝素需要用ACT(activated clotting time)监测。低分子量肝素用抗活化的X因子浓度表示(anti-Xa)。尽管临床药品说明显示低分子量不需要常规监测,在以下情况下,仍然需要考虑监测:

1、具有出血、血栓问题,剂量较大的;
2、大手术前需要确认残余药量;
3、致命性出血,需要及时翻转抗凝剂;
4、肾功能不全(在肾脏外排);
5、肝功能不全(在肝脏转化);
6、加用其他药物增加/减少抗凝效果;
7、高龄患者(血栓、出血风险都大)。

    目前新型口服抗凝药物已在临床使用,主要有口服抗Xa因子制剂:利伐沙班rivaroxaban,阿哌沙班(apixaban),依度沙班(edoxaban);口服抗IIa因子制剂:达比加群(dabigatran)。需要监测药物的情况同低分子量肝素。监测抗Xa药物可以使用PT和anti-Xa监测;监测抗IIa药物可以使用稀释的凝血酶凝固时间Dilute TCT和蛇毒凝固时间ecarin time。

    综上,静脉血栓的防治,首先需要临床医生熟知各项危险因素。对于临床怀疑VTE的患者,进行临床评估,并进行D二聚体监测,必要时用影像学确定。对于特殊患者,需要明确病因,如易栓症及抗磷脂综合征,肿瘤等;对于不能明确VTE病因的患者,建议进行凝血状态的监测,使用”globle test”判断患者凝血功能,以帮助临床对抗凝、补充凝血的判断。静脉血栓最主要的治疗是抗凝治疗,目前所有的抗凝药物都可以监测以精确调节剂量。充分使用好血凝学实验项目,可以帮助临床VTE达到良好的诊断和预后水平。

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