一例累及鼻腔鼻窦的双膦酸盐相关性颌骨坏死病例分析

患者男，57岁，2012年7月因“牙龈天疱疮”就诊于我院皮肤科，给予甲泼尼龙片每日48 mg 口服，逐渐减量为16 mg，同时口服阿仑膦酸钠，每日70 mg预防骨质疏松。2014年1月患者因右侧面部肿胀、疼痛，回吸吐出有臭味的黄色黏稠脓液2周就诊于我科，门诊诊断为“牙源性鼻窦炎”，行“右侧颊龈部切开引流术”，引流出黄色黏稠脓液，细菌培养结果为草绿色链球菌、奈瑟菌。口腔科建议耳鼻咽喉科先控制上颌窦内感染，患者遂于2014年1月14日收入我科。患者否认糖尿病病史。

入院查体：面部肿胀，皮肤发红，皮温高，右侧面颊部皮肤菲薄几要破溃，质硬，按压疼痛（图1）。鼻中隔右偏，双侧总鼻道及中鼻道可见黄脓涕，双侧上颌窦压痛（+）。右上颌颊龈沟可见切开之瘘口，挤压可见脓液溢出。双侧颈部未触及肿大淋巴结。

图1患者体检所见右侧面部肿胀，皮肤发红，右侧面颊部皮肤菲薄几要破溃，质硬，按压疼痛

鼻窦CT：双侧上颌窦、筛窦、额窦内可见软组织密度影充填；双侧上颌窦开口堵塞，双侧上颌窦下壁及部分上颌骨骨质破坏吸收（图2），鼻中隔右偏。初步诊断：牙源性鼻窦炎、面部蜂窝织炎、鼻中隔偏曲。

图2患者鼻窦CT扫描示双侧上颌窦、筛窦及额窦内软组织密度影充填，双侧上颌窦开口堵塞，双侧上颌窦下壁及部分上颌骨骨质破坏吸收A：冠状位；B：水平位

入院后第1天局麻下行内镜下双侧上颌窦脓液引流术。术中见左侧中鼻甲肥大，骨质增生，鼻中隔右偏，双侧中鼻道难以暴露。故行双侧下鼻道开窗术，探下鼻道外侧壁骨质明显增厚变硬，开窗器难以进入，遂以骨凿凿人上颌窦腔，其内大量脓液，用生理盐水冲洗窦腔。扩大右侧上颌颊龈沟瘘口，释放出大量脓液。患者右侧面部菲薄皮肤破溃，溢出大量脓液。脓液细菌培养及真菌镜检结果均为阴性。术后患者鼻部症状缓解，嘱其出院后口腔医院继续诊治。

患者遂就诊于口腔医院，查体：右面部肿胀，右颊部可见直径约2 mm的瘘口，溢脓。18—16齿对应前庭沟膨隆，牙龈水肿明显。16齿、17齿叩痛明显，松动2度+。初步诊断：上颌骨骨髓炎、面部蜂窝织炎。于2014年1月27日局麻下行双侧上颌窦探查刮治术+16、17、18齿拔除术。术中拔除16、17、18齿，搔刮拔牙窝及牙槽突，见大量死骨，恶臭味，搔刮后口腔与上颌窦相通，随后行左上颌窦前壁开窗及冲洗+右面部瘘管搔刮术。术后给予抗感染治疗。

2014年2月19日患者因左侧面部疼痛肿胀再次就诊于北京大学口腔医院。查体：左侧面部明显肿胀，皮温高，口腔卫生差；27、28齿有叩痛，牙周有红肿溢脓。结合病史修改诊断为：双膦酸盐相关性颌骨坏死。局麻下行左侧上颌骨清创术+27、28齿拔除术，手术顺利。嘱其停用阿仑膦酸钠，注意口腔卫生。

2014年10月8日患者因自行从口内抠出3块死骨，再次就诊于北京大学口腔医院，检查示：16齿位置牙槽嵴顶见一瘘管，少量渗脓。x线检查示约1.5 cm×1.5 cm死骨形成。再次行左上颌骨死骨刮治术。术后患者愈合良好，局部未再肿胀。患者术后9个月随访，口腔局部愈合良好，未再有死骨及瘘道形成，上颌窦炎未再复发。糖皮质激素已减至6 mg/d。术后2年补充电话随访，患者未诉鼻塞、黄脓涕、牙龈肿痛、颌面胀痛等不适，未见疾病复发。

讨论

双膦酸盐类药物（bisphosphonates，BPs）一类强效的骨吸收抑制剂，被广泛用于预防和治疗与骨更新代谢相关的疾病，如骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移等。阿仑膦酸钠是BPs之一。随着BPs的临床应用，其使用过程中出现的不良反应也引起了人们的关注。双膦酸盐相关性颌骨坏死足长期口服或静脉注射BPs出现的严重不良反应之一，由美国学者Marx于2003年报道。

2009年，美国口腔颌面外科协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）推荐诊断双膦酸盐相关性颌骨坏死必备的三个条件：正在或曾经接受过BPs的治疗；颌面部出现死骨，暴露时间持续8周以上；颌骨未接受过放射治疗。本例患者符合双膦酸盐相关性颌骨坏死诊断的三个条件。双膦酸盐相关性颌骨坏死的机制并不明确。

目前认为其发病机制可能有以下几方面：BPs对骨转换和血管形成的影响、感染、免疫功能异常等。全球各地的双膦酸盐相关性颌骨坏死发病率各不相同。2007年澳大利亚的调查显示，骨质疏松症患者中口服BPs导致双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病率为0.01%～0.04%，骨肿瘤患者静脉注射BPs导致双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病率为0.88%～1.15%。2007年Abu-Id等在回顾性文献分析中指出，静脉注射BPs导致双膦酸盐相关性颌骨坏死占94.5%，而口服BPs导致双膦酸盐相关性颌骨坏死的占5.5%。2013年韩国学者Lee等报道，BPs治疗骨质疏松症，双膦酸盐相关性颌骨坏死的发病率为0.04%，口服和静脉注射BPs导致双膦酸盐相关性颌骨坏死的比例分别为78.2%和21.8%。Lee认为，口服BPs更易造成亚裔人群的双膦酸盐相关性颌骨坏死。文献提示BPs治疗骨质疏松症患者出现颌骨坏死的情况不多见。但该患者用药15个月后出现了严重的颌骨坏死征象，用药时间短，症状严重，从一定程度上说明亚裔人群对口服BPs的敏感性，而长期口服激素类药物导致的免疫功能下降以及口腔卫生情况差等都可能是导致双膦酸盐相关性颌骨坏死的诱因。

双膦酸盐相关性颌骨坏死早期诊断比较困难，因患者可能没有骨坏死的临床证据，但常有一些非特异性临床表现和影像学改变：如不能用牙源性因素解释的牙痛；鼻腔鼻窦疼痛、脓涕；不能用牙周疾病解释的牙齿脱落；根尖周或牙周瘘管窦道形成；不能用慢性牙周疾病来解释的牙槽骨缺失或吸收。双膦酸盐相关性颌骨坏死患者大多首诊于口腔科，耳鼻咽喉科医师对该病缺乏认识。

本例患者以严重的鼻-鼻窦炎症状首诊于耳鼻咽喉科，虽初步诊断为牙源性鼻窦炎，但在其诊治过程中的确表现出不同于一般牙源性鼻窦炎的特点：一是感染累及双侧上颌窦且症状较为严重，造成了皮肤窦道及颊龈窦道形成，抗炎治疗效果差，而细菌培养结果为呼吸道常见的正常菌群；二是鼻窦CT显示患者双侧上颌骨牙槽突出现大面积溶骨性破坏，与以往常见的根尖感染引起的牙源性上颌窦炎有明显差别；三是行下鼻道开窗术时发现患者骨质异常坚硬，开窗器难以钻入，只能用骨凿凿开，这也难以用不足4个月的鼻窦炎病史来解释。因此，当临床上碰到难以用牙源性因素来解释的上颌窦炎、口腔颌面部疼痛，甚至伴有皮肤或牙周瘘管形成的病例时，一定要关注患者是否有BPs的用药史。

双膦酸盐相关性颌骨坏死并非常见病，即使是口腔科医生也会出现漏诊。患者第一次在口腔医院手术治疗时并未作出双膦酸盐相关性颌骨坏死的诊断，处理范围可能不足，于9个月后复发，再次行手术治疗。因此，加强对双膦酸盐相关性颌骨坏死的认识对耳鼻咽喉科及口腔科医生都有重要的意义。