标准原位心脏移植术的免疫监测治疗

　　（1）排斥反应类型：同种心脏移植后，机体发生排斥反应的过程是异体抗原刺激受者的免疫系统产生细胞免疫和体液免疫反应，导致移植器官组织损伤。依据排斥反应发生的时间快慢，把排斥反应分为三种：

　　①超急性排斥反应：这种反应是受体对移植物的一种迅速而激烈的排斥现象，可在受体与供体间建立起血液循环后数分钟至24小时内发生。主要多见于受体血中已存在对抗供体的抗体，移植后，形成抗原—抗体复合物，激活补体，释放出多种生物活性物质，引起广泛性的急性动脉炎和小动脉炎、微血栓形成及组织缺血性坏死。

　　②急性排斥反应：多发生在术后半年内，2～10周发生率最高。急性排斥是由细胞免疫反应引起。受体的T淋巴细胞在移植抗原的刺激下活化，导致细胞免疫反应。病理检查为心肌间质水肿，血管周围及心肌间质中有淋巴细胞浸润。心肌细胞可出现浊肿、空泡变性、细胞溶解及凝固性坏死。

　　③慢性排斥反应：多发生在移植1年之后。主要引起冠状动脉内膜发生广泛性，进行性增生和血管周围单核细胞与淋巴细胞浸润，最终可导致供心冠状动脉弥漫性狭窄和闭塞，心脏缺血和梗死。

　　（2）免疫排斥反应监测及分级：目前认为心内膜心肌活检是诊断排斥反应惟一可靠的方法。右心室心内膜心肌活检是心肌活检最常用的途径。其方法为病人仰卧，通过股静脉，右侧颈内静脉或锁骨下静脉在X线透视下，将活检导管钳沿鞘管和相应的静脉送入右心室尖部，钳取1mm左右心内膜组织。为了防止假阳性，在不同部位取4～6块组织，其中至少2块有足够诊断的心肌组织。1990年8月在Stanford大学医学中心召开国际心脏移植学会上确定了心脏移植后急性排斥反应的组织学诊断标准。0级：无排斥反应；ⅠA级：血管周围或间质内有灶性淋巴细胞浸润；ⅠB级：血管周围或心肌组织内出现弥漫性淋巴细胞浸润，无心肌细胞损害；Ⅱ级：心肌组织出现灶性淋巴细胞浸润，有心肌细胞损害。ⅢA级：心肌组织中有多个炎性浸润灶，有心肌细胞损害；ⅢB级：心肌组织中大量淋巴细胞及嗜酸性细胞浸润，伴有较多心肌细胞损害。Ⅳ级：弥漫性大量淋巴细胞、嗜酸细胞和中性白细胞等多种炎细胞浸润，心肌坏死、间质水肿、出血及血管炎。施行心内膜心肌活检的时间在术后1个月内可以每周1次；术后3个月内每2周1次；术后4～6个月每月1次；半年后再作1次，以后每年1次。

　　虽然心内膜心肌活检是早期诊断排斥反应最可靠的“金标准”，但是一种创伤性检查，有时可发生心律失常，感染等并发症。而且频繁施行会给病人造成过大精神压力。积极开展和探索排斥反应的无创性临床监测，对于早期诊断排斥反应，有较大实用价值。

　　排斥反应的症状出现一般较迟缓而隐蔽，常表现为乏力、食欲下降、嗜睡、心率增快、舒张期奔马律等。心电图主要表现为各导联电压总和降低在正常15%以上，T波倒置、电轴右偏、心律失常；超声心动图示心功能异常，室间隔及左室后壁厚度增加，左室等容舒张时间缩短。放射性核素扫描显示心脏功能下降。血液及免疫学监测中淋巴细胞亚群、白细胞介素2受体以及心肌酶谱改变均有诊断价值，并可作为连续监测的方法。

　　（3）免疫排斥反应的防治：当前抗免疫排斥的药物主要有环孢霉素A、激素、硫唑嘌呤、他克莫司（FK506）、霉酚酸脂（骁悉）、抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）；抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG，单克隆抗体OKT3等。

　　①环孢霉素A：是从真菌代谢产物中提取的一类环状多肽。环孢霉素A主要是抑制辅助细胞核内的基因转录，使IL-2mRNA的形成受阻，以抑制IL-2的产生，从而抑制一系列免疫效应的表达。该药主要在小肠上段吸收，口服吸收率的差异很大，且受各种因素影响，主要经肝代谢，约有90%以代谢产物形式经胆汁及粪便排泄。常用口服剂量4～8mg/（kg·d），对于不能口服或短时间内需达到较高药物浓度的情况，应静脉用药，剂量1.3～4mg/（kg·d），使用期间应用放免法或高压液相监测其血药浓度，全血谷值为：200～800ng/ml。它对骨髓细胞无毒性，最严重的不良反应是肾毒性，主要表现为血清肌酐升高，血尿素氮增加，高钾血症及肾小管性酸中毒，同时伴有高血压。

　　②他克莫司（FK506）：是土壤链霉菌属提取的抗霉素代谢物。FK506免疫抑制作用机制与环孢霉素A极为相近，即通过阻断早期T细胞淋巴因子转录抑制T细胞活化和增殖。其免疫抑制作用比环孢霉素A强约100倍，而肾毒性作用较环孢霉素A为低，是一种很好的新药。FK506可静脉用药或口服，静脉用药剂量为0.05～0.15mg/（kg·d），口服剂量为0.15～0.3mg/（kg·d）。根据全血标本检测FK506血药水平，调整剂量。全血谷值术后1个月内一般应保持在10～20ng/ml范围内。如无排斥反应，从术后30d开始，逐步减量，调整剂量至血药浓度（谷值）5～10ng/ml并维持。主要不良反应为肾毒性及神经毒性反应，值得注意。

　　③硫唑嘌呤：作用机制为可与核酸合成所需的酶竞争次黄嘌呤核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成，从而抑制淋巴细胞增殖，有效剂量是2～4mg/（kg·d）。主要不良反应为骨髓抑制作用。

　　④霉酚酸酯（骁悉）：是一种抗代谢免疫抑制剂，作用机制是通过抑制黄嘌呤单核苷酸脱氢酶而抑制T和B细胞增殖而发挥作用。常用剂量为1～3g/d。骨髓抑制较硫唑嘌呤小，可替代硫唑嘌呤，与环孢霉素和皮质激素联合应用。

　　⑤皮质类固醇：主要作用是通过阻断白细胞介素Ⅰ而抑制T细胞增殖，并改变淋巴细胞功能，抑制细胞和体液免疫。大剂量皮质激素常用于逆转急性中度或重度排斥反应。通过在术中（500mg）及术后24h大剂量（120mg静滴3次）甲基泼尼松静脉点滴，然后逐渐减到维持剂量。

　　⑥单克隆抗T细胞抗体（OKT3）：主要作用机制为阻断杀伤T细胞和通过调节CD3抗原识别复合物，使抗原识别结构被消除，而产生无功能T细胞。常用剂量为静脉滴注5mg/d，连续10～14d。主要用于常规治疗难以控制的急性排斥反应。主要不良反应为易发感染、过敏性休克、肺水肿等。

　　⑦其他：抗胸腺/淋巴细胞球蛋白（ATG或ALG）：用人的外周血、尸体脾或胸导管收集的淋巴细胞使马、兔或羊免疫后产生抗淋巴细胞血清分离出球蛋白，多用于治疗急性排斥反应。

　　赛尼哌为人源化单克隆抗体，它可特异性地作用于激活的T细胞上白介素2受体的α亚单位，通过竞争性地与IL-2受体结合，拮抗IL-2与IL-2受体结合所介导的T细胞增殖，而产生免疫抑制作用。是一种最新的免疫抑制剂，推荐剂量为1mg/kg，首剂术前24小时给药，术后每2周给药一次，共5次，与其他免疫抑制剂合用，可明显减少急性排斥反应。

　　（4）联合用药：选用免疫抑制剂的原则首先是有效，其次是低毒性。为了加强免疫抑制作用及减少单一抑制剂的毒副作用，现在多采用联合用药：常用的有：①环孢霉素A、硫唑嘌呤、泼尼松；②环孢霉素A、霉酚酸酯、泼尼松；③他克莫司，霉酚酸酯及泼尼松等三联治疗方案。环孢霉素A在心脏移植3个月后，根据血浓度谷值及有无药物不良反应来减量，剂量可减至5mg/（kg·d）维持至术后12个月，硫唑嘌呤在术后第4个月用量为1.0～1.5mg/（kg·d）可长期维持使用。皮质类固醇在心脏移植3个月之后，泼尼松用量减至最小维持量。0.1～0.2mg/（kg·d），术后6~12个月完全停用该药，药物减量期间应注意三种药物不同时减量，减量幅度要小，采用阶梯式。近年来出现多种有效的免疫抑制剂，其中他克莫斯（FK506）以高免疫抑制强度，低毒性而受到广泛重视。其中第3个联合用药方案就是以FK506取代了环孢霉素A。环孢霉素A除具有严重肾毒性外，还有毛鬓增多、牙龈增生、手震颤等。FK506和环孢霉素A均有导致糖尿病的不良反应。在这方面FK506的不良反应较环孢霉素A更强，值得注意。另外，任何一种免疫抑制剂在每例病人的用量上均存在明显的个体差别，临床上最好根据血药浓度来调整药物用量。以达到既能有效抗排斥反应，又减少药物的不良反应。

　　（5）急性免疫排斥反应的处理：无论采用哪一个联合用药方案，环孢霉素A及硫唑嘌呤（或FK506及霉酚酸酯）的用量可不变，静脉注射甲基泼尼松龙每日1g，连续3天。若单独使用皮质类固醇“冲击”治疗不能逆转排斥反应时，考虑应用ATG、ALG或OKT3。极少数情况下需再移植。

　　（5）高心排出量和高代谢的防治：这是心脏移植中的一个特殊问题，主要见于心脏受体为儿童，接受成年供体的心脏，国内有2例报道，供体和受体间体重之差超过20%，这种大心脏移植到儿童体内术后必然引起高心排出量、高血压和加重心脏负担，若不及时予以控制很可能造成心力衰竭，值得注意。对这类病人术后除严格控制输血补液和加强利尿外，在血色素和排尿量正常、循环功能稳定情况下，中心静脉压最好维持低于正常水平，以降低右心室充盈量，达到控制高心排出量的目的（因为儿童勿需成人心脏排血量），中心静脉压比正常降低多少比较合适，除了能维持循环稳定和尿量正常外，尚应每日观察血气变化，特别是中心静脉氧饱和度，中心静脉血氧饱和饱和度>70%～75%，血气分析无酸中毒，提示心排出量足以保证受体全身器官和组织代谢的需要。这项措施既保证了术后供心在低负荷下工作，有利保护心功能，控制术后高心排和高血压，并有利于克服这类大体重供心不利影响。

　　另外，即使在成人之间进行心脏移植，供体和受体间体重不超过20%，术后若不注意控制液体进入量，亦可引起高排状态，中心静脉血氧饱和饱和度有的高达85%，出现水钠潴留，甚至导致心功能不全，应予注意。

　　（6）心脏移植后冠状动脉粥样硬化：心脏移植后中远期的主要死亡原因为冠状动脉病变。这种冠心病的发生和进展与排斥反应、淋巴细胞毒抗体及巨细胞病毒感染相关。由于免疫抑制剂的使用，造成糖与脂肪代谢紊乱，胰岛素升高、血小板功能紊乱，也是引起移植后冠状动脉病变的重要因素。由于移植心脏去神经或不完全的神经再分布，使得本病不像普通的人心绞痛那样容易被觉察。对这类并发症重在预防，降低心脏排斥反应，控制血脂、血糖水平及高血压，使用小剂量阿司匹林80～100mg/d减低血液黏滞度。一旦发生较严重的移植后冠心病，有节段性冠状动脉狭窄时可采用介入性治疗或再次心脏移植。

　　（7）心脏移植术后恶性肿瘤：心脏移植术后由于免疫功能受到抑制,使机体识别和清除突变细胞的免疫监测功能受到干扰,容易引起恶性肿瘤。发病率约为10%。常见的有卡波济肉瘤、淋巴瘤、皮肤癌等。防治方法是调整免疫抑制用药,必要时采取化学疗法及放射疗法。