“神药”也有副作用
近几年医学网站和众多医学公众号似乎特别钟爱“神药”这个称号，动辄称某某药为“神药”，不标出“神药”二字好像不吸引眼球似的，虽然名之为“神药”多是为了强调某某药物用途广泛、临床疗效好，但是以“神药”为名过分强调药物用途广、疗效好，容易给大众造成误解，往往导致夸大药物的疗效和应用范围而忽视药物的副作用，事实上任何事物都有两面性，是药三分毒，我们也别总拿神药说事，“神药”也有副作用甚至是严重的副作用，个别患者也应谨慎应用。而说到“神药”，目前莫过于阿司匹林和二甲双胍这两个代表，这几年可是红遍了心血管和糖尿病治疗领域，各种指南、共识、期刊、医学网站，甚至大众媒体，无不推崇备至，称得上是红遍全球的“神药”，下面笔者就把这两个“神药”代表拉下神坛，好好扒一扒它们的副作用，让我们在临床工作中不要迷信“神药”，合理用药。
“神药”之一----阿司匹林
阿司匹林也叫乙酰水杨酸，是一种历史悠久的百年老药，其解热镇痛的作用广泛用于治疗感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、粉丝病等，并且由于具有对血小板聚集的抑制作用、所以可用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肌梗塞、脑血栓形成等，近年来更是发现具有抗癌作用，如美国预防服务工作组在国际著名杂志上就刊登了对于阿司匹林防癌的使用指南，推荐服用阿司匹林预防心血管疾病和直肠癌[1]，可谓“一专多能”，因此被很多人称为“万能神药”。虽然阿司匹林有这么多的好处，但由于它对于机体的影响也是十分复杂的，事实上如同阿司匹林神奇的功效，它的副作用也一直是医生的心头之患。
1、胃肠道反应
阿司匹林的胃肠道反应表现上腹不适、恶心、呕吐。较大剂量时（如抗粉丝治疗）引起胃溃疡和无痛性胃出血及使原有溃疡者症状加重。餐后服药，并同服抑酸剂（如PPIs，H2受体拮抗剂）或合用PGE1衍生物米索前列醇可减轻溃疡发生率。
2、加重出血倾向
阿司匹林不可逆抑制环加氧酶，血小板合成TXA2的能力需要等到新生血小板补充，需7-8天，血小板凝集受抑制，出血时间延长；大量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向。阿司匹林预防心脑血管疾病、癌症的发生同时，根据大宗数据分析，虽然可预防不良事件的总发生率，却能增加脑出血的风险。严格控制血压，服用维生素K可以预防[2]。
3、水杨酸反应/水杨酸过量或中毒
阿司匹林用量大于5g/d时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现，严重者出现深大呼吸、酸碱平衡失衡、脱水、高热，甚至精神错乱。处理方法：立即停用阿司匹林；静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液。
4、过敏反应/阿司匹林哮喘/阿司匹林不耐受
阿司匹林可能导致荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克等过敏反应；阿司匹林导致PG合成受阻后花生四烯酸生成的白三烯等内源性支气管收缩物质增多，可诱发阿司匹林哮喘，服药后出现呼吸困难；也有的表现为“阿司匹林过敏+哮喘+鼻息肉”三联征。治疗给予用抗组胺药和糖皮质激素，注意肾上腺治疗阿司匹林哮喘无效[3]。
5、对肾脏的影响
可能导致肾小管功能受损，偶见间质性肾炎、肾病综合征、肾衰，起水肿或多尿等症状，其肾损害与剂量有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250ug/mL时易发生。
6、瑞氏综合征
在儿童病毒性感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退烧时，偶可引起急性肝脂肪变性-脑病综合征（瑞氏综合征），以肝损害合并脑病为突出表现，预后恶劣，所以病毒感染患儿禁用用阿司匹林退烧。
7、引发痛风发作
小剂量阿司匹林能减少尿酸排泄，引起尿酸渚留，引发易感者痛风发作。
8、肝损伤
阿司匹林对人的肝脏也是有一定损害的，尤其是肝功能减退时，可加重肝脏毒性反应，加重出血倾向。所以患者存在肝损伤时要慎用。
9、本品易于通过胎盘，动物实验在妊娠头三个月可致畸胎[4]。
小贴士：
正因为阿司匹林有以上副作用，所以临床上下列入群不宜服用阿司匹林：
1、患胃及十二指肠溃疡、肝硬化和脑溢血者，禁服阿司匹林。
2、近期内有手术史，特别是做过眼科、内脏、颅脑手术者禁服。
3、平时有出血倾向者，如牙龈或皮肤出血者，不宜服用。
4、有哮喘病史，对阿司匹林过敏者不宜服用。
5、孕妇不宜服用。孕后三个月内服用可引起胎儿异常；定期服用，可致分娩延期，并有较大出血危险，在分娩前2-3周应禁用。
6、70岁以上老年病人多有凝血功能障碍，容易发生出血，不宜服用。
7、患有严重动脉硬化伴高血压者，不宜长期服用。
8、高血压患者血压没有控制在正常范围内者，不宜长期服用。否则，脑出血的机会明显增加。
9、阿司匹林通过肾脏代谢并排出体外，对于慢性肾病、尿毒症等肾功能不佳的患者，服用含有阿司匹林的感冒药、退烧药将加重肾脏的负担，加速肾功能恶化的过程。
“神药”**----二甲双胍
二甲双胍是目前糖尿病治疗中最常用的药物之一，欧美国家及我国最新2型糖尿病防止指南均推荐为一线用药。不仅如此，越来越多研究发现二甲双胍还有许多降糖外的作用，如可降低心血管事件及某些肿瘤的发生风险，预防多囊卵巢综合征，减轻肥胖T2DM患者的体重，抗衰老延长寿命等。所以大家也都把二甲双胍当做当今治疗糖尿病及其他疾病的“神药”了，硬币也有另一面，要想在临床中用好二甲双胍，同样也不容忽视这个“神药”的副作用
二甲双胍的副作用主要体现在以下几个方面：
1.消化道不良反应
二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，如厌食、胃胀、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。可能与二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着于消化道黏膜产生**作用有关。这些不良反应通常较轻，一般发生在治疗早期（大多10周之内），多数患者可以耐受。随着治疗时间的延长,不良反应可基本消失。改变剂型、从小剂量开始，逐渐增加剂量是减少胃肠道初期不良反应的有效方法。如果服用的是普通片剂，应在餐中或餐后即服，以减少胃肠道反应；如果服用的是肠溶片，应在餐前15～30分钟服。
2.乳酸酸中毒
目前虽无确切的证据证明二甲双胍与乳酸酸中毒有关，但二甲双胍的降糖机制是抑制线粒体内乳酸向葡萄糖的转化，故在应用中有可能致体内乳酸水平升高的。另外，二甲双胍主要经小肠吸收，原形经肾排泄。因此服用过大剂量或在患者存在肝肾功能不全情况下，还是有可能引起乳酸大量蓄积中毒的。乳酸酸中毒是二甲双胍最严重的不良反应，虽然发生率为0.003%，但死亡率高达50%。但在掌握好禁忌证的前提下，长期应用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险。
3.维生素B12的缺乏
长期应用二甲双胍可影响维生素B12的吸收，造成维生素B12的缺乏，引起巨幼红细胞型贫血、神经病变及精神障碍。二甲双胍引起维生素B12吸收不良的机制尚有争议，有观点认为二甲双胍改变了回肠黏膜钙的代谢，而回肠维生素B12的吸收是钙依赖性的，因此导致维生素B12吸收不良，从而伴发巨幼红细胞贫血。一旦发生巨幼红细胞贫血，应立即停服二甲双胍，予以维生素B12注射液进行治疗，改善贫血的症状。长期服用二甲双胍的患者应定期做相关血液检查，并且可以口服钙剂、维生素B12片，避免此类不良反应的发生[5]。
4.头痛头晕
某些神经系统上的影响，导致头痛、头晕、疲乏。这种副反应的发病率要明显少于胃肠道反应。一般发生在治疗初期。随着用药时间延长可逐渐消失。
5.皮肤损害
极个别患者可能出现如皮疹、脱发[6]、全身剥脱性皮炎、脐内皮肤溃烂等皮肤过敏反应。出现皮疹、脱发等较轻的皮肤反应时，给予停药处理，症状便可消失。若出现上述较严重的皮肤反应时，应立即停药，清理创面的同时采用**等有效抑制免疫，并予抗炎、抗过敏。同时采用小剂量胰岛素静脉滴注，有效控制血糖水平，利于创面愈合。
小贴士：
如何在肝肾功能不全患者中合理使用二甲双胍？
1、在肾功能不全患者中的使用
二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12～24h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，虽然二甲双胍本身对肾脏没有损害。但是肾功能受损的患者，使用二甲双胍可能导致药物在体内蓄积，增加乳酸酸中毒发生的风险。因此虽然新版《共识》中增加了国外指南意见，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲双胍安全，放宽了二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM患者的限制。但我国共识依旧将eGFR<45ml/(min·1.73m2)作为禁忌。
2、在肝功能异常患者中的使用
二甲双胍引起肝损害比较罕见，有报道二甲双胍可诱发乙肝患者肝功能损害。二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环后，几乎不与血浆蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，直接作用于肝脏和肌肉，减少肝脏糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可见，二甲双胍无肝毒性，肝功能无损伤的患者在常规用药范围内服用，不会对肝功能造成损害[7]。
其实这个世界上哪里有“神药”的存在，“神药”虽“神”，但并非万能。我们临床上使用任何药物都应按适应症和指南正规用药，而不能盲目跟风用药，对临床副作用有清醒的认识，牢固掌握其禁忌证，综合考虑药物的安全性和有效性，方能做到应用游刃有余。
参考文献
[1]李小鹰.从国内外指南更新看阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用[J].中华老年心脑血管病杂志,2018,20(01):92-95.
[2]汝童,付朝霞,王珊珊,李中恕,周婷,郝丽晓,吉宗珊,刘铁夫.阿司匹林引发上消化道出血的相关危险因素研究[J].现代生物医学进展,2015,15(04):664-667.
[3]汪芳.正确认识阿司匹林的不良反应[J].中国全科医学,2016,19(32):3897-3901.
[4]苑仁坤,李树贞.阿司匹林的副作用及应用对策[J].哈尔滨医药,2003(01):54-55.
[5]文明姬.二甲双胍的不良反应与临床药学监护要点[J].中国药业,2014,23(16):62-64.[2]张俊清.正确认识二甲双胍的禁忌症[J].中国新药杂志,2011,20(21):2116-2118.
[6]丁丽萍.口服二甲双胍致脱发2例[J]..中国误诊学杂志,2011,11:753．
[7]朱秀娟,许道农.二甲双胍诱发乙肝患者肝功能损害1例[J].药物流行病学杂志,2010,19:163．
