双管齐下治疗晚期黑色素瘤，免疫疗法喜迎新组合
近日，Syndax和Nektar宣布了一项临床合作，评估Nektar NKTR-214和Syndax的entinostat联合使用，治疗曾接受过抗PD-1（程序性死亡受体-1）药物的转移性黑色素瘤患者的安全性与有效性。
总部位于美国马萨诸塞州的Syndax是一家生物医药公司，开发了一系列临床和临床前阶段的创新性癌症治疗药物。总部位于美国旧金山的Nektar Therapeutics生物医药公司在肿瘤学，免疫学和疼痛领域拥有强大的药物开发管道，以及一系列经批准的合作药物。
Entinostat是Syndax的口服小分子1类特异性HDAC抑制剂。在临床前试验中，entinostat和NKTR-214的组合显著抑制了肾和结肠癌模型中的肿瘤生长。该组合的抗肿瘤活性，随着肿瘤中CD8 + T细胞的激活和细胞毒性活性，以及肿瘤微环境中的免疫抑制细胞调节急剧增加。这项成果最近发表在了2018年美国癌症研究协会年会（American Association of Cancer Research Annual Meeting）上。此外，entinostat目前正在3期临床试验中与依西美坦（exemestane）联用，治疗激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌，并被FDA授予突破性疗法认定。
Entinostat的作用机制（图片来源：Syndax官网）
NKTR-214是一种在研的CD122偏好激动剂，旨在通过靶向CD8+效应T细胞和自然杀伤（Natural Killer）细胞的表面上的CD122特异性受体，来刺激体内抗癌的免疫细胞。在体内培养这些肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）补充免疫系统对许多患者至关重要，尤其是对那些缺乏足够的TIL而不适用检查点抑制剂疗法的患者群体。在临床前研究中，NKTR-214导致这些细胞迅速扩张，并且动员到肿瘤微环境中。它具有与现有已批准的检查点抑制剂类似的类抗体给药方案。
根据协议条款，Syndax和Nektar将合作进行一项研究评估这个组合。试验的1b期部分旨在确定组合给药方案的安全性和推荐剂量。2期临床部分旨在评估疗效，如客观缓解率和缓解持续时间，以及无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。患者的相关生物标志物将纳入分析，包括探索性分析经典外周血单个核细胞水平升高的潜力。Syndax将负责进行1b / 2期试验，协议中的一项规定包括双方可扩大合作范围，基于共同利益进行关键试验。
Syndax公司首席执行官Briggs W. Morrison博士说：“我们很高兴能与Nektar合作，建立临床合作战略，测试entinostat与前沿免疫疗法的新颖组合。在肾细胞癌中使用entinostat和高剂量IL-2治疗的2期临床数据以及我们使用NKTR-214的有前途的临床前数据，奠定了此次合作的科学和临床基础，与Nektar合作使我们能够对于PD-1难治性的转移性黑色素瘤患者进行有效治疗，也补充了我们在类似人群中，联合使用entinostat的Keytruda令人兴奋的数据。”
Nektar高级副总裁兼首席科学官Jonathan Zalevsky博士说：“NKTR-214和entinostat的组合，证明了我们的临床前模型具有独特的协同作用，需要在临床上进一步研究。重要的是，我们观察到组合疗法治疗后，细胞因子阳性的肿瘤浸润性T细胞的水平升高，我们相信这一重要的临床前发现可以转化为对接受检查点抑制剂后，难以治愈的患者的缓解。我们期待与Syndax一起合作将这个组合推向临床。”
