光动力治疗阴道上皮内病变临床分析

阴道上皮内瘤变( vaginal intraepithelial neoplasia， VaIN) 是一类发生于阴道上皮内层的癌前病 变［1］，因病变隐匿且临床症状不明显易被临床医师 及患者忽视。近年来，由于细胞学检查、人乳头瘤样 病毒( human papillomavirus， HPV) 检测和阴道镜检 查的广泛应用，VaIN 的检出率逐年增加。关于 VaIN 目前尚无统一的临床指南，治疗方式各异。光 动力疗法( photodynamic therapy， PDT) 是一种新型 非侵袭性的治疗方式，多用于治疗皮肤肿瘤和部分 非肿瘤性疾病，对肿瘤具有巨大的治疗潜力。文献 报道， PDT 治疗宫颈鳞状上皮内病变( squamous intraepithelial lesions， SIL) 疗效显著，但关于 PDT 治疗 VaIN 却未见报道。本文通过回顾分析经 PDT 治疗 的22 例VaIN 患者的临床资料，探讨PDT 治疗VaIN 的有效性和安全性。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取 2017 年 1 月至 2018 年 1 月在郑州大 学第一附属医院宫颈疾病中心接受光动力治疗的 22 例 VaIN 患者。患者年龄( 46．9 ± 13．5) 岁，经组织学确诊为 VaIN。患者接受 PDT 治疗前均充分了解病情并签署治疗同 意书。根据 2003 年 WHO VaIN 分级系统将 VaIN 分为Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ级。

1．2 治疗方法 光敏剂 5-氨基酮戊酸( 5-ALA) 118mg/支， 购自上海复旦张江生物医药公司， PDT 治疗仪购自武汉亚光 医疗器械公司。设备参数: 输出波长 635 nm 红光，功率 0～ 300mW，输出功率连续、可调。药物溶液配制:根据病灶大小 决定用药量，现配现用，每 118mg 5-ALA 备 0．5ml 专用凝胶， 制成 20% 5-ALA 溶液。患者接受 PDT 治疗， 20% 5-ALA 敷 于病灶并用塑料封包 3h， 635nm 红光照射病变部位 30min， VaIN 合并 SIL 患者分别照射宫颈和阴道壁; 照射能量为 80 ～120J/cm2。每 7～14 日治疗 1 次，治疗前均进行阴道镜评 估，为防止治疗后阴道上皮缺损导致下次治疗前阴道镜检查 不充分，可使用雌激素外用制剂局部涂抹促进创面愈合，治 疗期间禁止性生活。

1．3 随访 治疗结束后 1 个月复查阴道镜，如发现病变残 留重复 PDT 治疗( 总次数不超过6 次) ， 2 年内每3 个月复查 1 次。复查内容: TCT、 HPV 和( 或) 阴道镜检查。

1．4 资料收集 ( 1) 患者一般状况: 绝经状态、病变范围、 HPV 相关疾病史和治疗史、治疗前辅助检查，包括薄层液基 细胞学( TCT) 、 HPV、阴道镜检查和组织病理学结果;( 2) 治 疗情况:治疗次数、不良反应; ( 3) 预后: 疾病治愈、持续存 在、复发和进展情况。

1．5 疗效判断 治愈:治疗结束 3 个月复查 TCT 正常，阴道 镜检查及活检组织学均未发现病变，伴或不伴 HPV 阳性;持 续存在: TCT 结果为非典型鳞状上皮细胞( atypical squamous cell of undetermined significance， ASCUS) 及以上病变，阴道镜下见病灶、活组织病理提示阴道上皮湿疣样改变或瘤样病 变;复发:治疗结束 3～6 个月内复查未见病变， 6 个月后复查 阴道镜及活检再次发现病变。进展:治疗结束后患者病变级 别较首次治疗前升高。 1．6 统计学处理 采用 SPSS17．0 软件，组间比较采用卡方 检验。P＜0．05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 临床特点 22 例患者中， 6 例( 27．3%) 因分泌 物增多、接触性出血和( 或) 外阴瘙痒等就诊， 16 例 ( 72．7%) 无明显症状。11 例因宫颈癌切除子宫， 6 例合并 SIL， 1 例既往因 SIL 行宫颈锥切术， 1 例因外 阴上皮内瘤变( vulval intraepithelial neoplasia， VIN) 行手术治疗。患者均行HPV 检测， 21 例( 95．5%) 阳 性，其中 4 例( 19．0%) 16/18 型阳性， 13 例( 57．1%) 非16/18 高危型阳性， 4 例16/18 型及非16/18 高危 型均阳性。阴道镜下 4 例呈局限性单发病灶， 18 例 呈散在性多发病灶。

2．2 临床疗效 22 例患者中位随访时间 11 个月 ( 6～12 个月) ，治疗次数( 4．6±0．8) 次，治愈 20 例 ( 90．9%) ， HPV 转阴 8 例( 8/21) 。VaINI 和 VaINⅡ ～Ⅲ组的治疗次数分别为( 4．4±0．8) 次和( 4．5±0．5) 次; VaINⅠ组治愈 10 例，进展 1 例; VaINⅡ～Ⅲ组治 愈10 例，持续存在 1 例。低级别组与高级别组的治 疗次数、治愈率比较，差异均无统计学意义( P＞0． 05) 。1 例 VaINⅢ病变持续存在患者治疗 4 次后， 1 个月后复查阴道镜可见病灶，继续 PDT 治疗 2 次后 定期检查，现治愈。随访期间无病例复发。

2．3 不良反应 治疗过程中 22 例患者均可耐受光 照，偶有灼热感， 5～10min 后可缓解。4 例治疗后出 现分泌物增多， 1 例伴下腹坠胀， 3～5 天症状自行消 失，未做特殊处理。随访期间患者均无出血、感染、 瘢痕形成以及阴道和( 或) 宫颈狭窄等。

3 讨 论

VaIN 是女性下生殖道上皮内病变中一种未侵 及间质的鳞状细胞异型性病变。VaIN 与 SIL 发病 机制相似，但发病率明显低于 SIL，可能与阴道缺少 极易受损的鳞柱交界区有关［2］。VaIN 发病年龄约 为 50 岁［3］，其发病的高危因素有 HPV 感染、既往 SIL 或宫颈癌病史、既往生殖器尖锐湿疣病史及患 有免疫缺陷疾病或服用免疫抑制剂等［1］。本文中 HPV 阳性者21 例( 95．5%) ，提示HPV 与VaIN 关系 密切;其中， 13 例( 61．9%) 感染非 16/18 高危型， 4 例( 19．05%) 16/18 型， 4 例( 19．05%) 同时感染 16/ 18 及其他 12 种非 16/18 高危型，与文献报道的 VaIN 以 HPV16 型最常见不同［4］。本文既往患 SIL/ VIN 或宫颈癌者 13 例( 59．1%) ，目前合并 SIL 者 6例( 27．2%) ，大多数患者是在宫颈癌术后定期复查 细胞学和( 或) HPV 结果异常时进一步行阴道镜检 查发现病变， HPV 感染宫颈和阴道上皮细胞时 SIL 和 VaIN 可同时发病，部分患者在检查宫颈时意外 发现 VaIN，也有患者仅诊断出 SIL 而 VaIN 被漏诊。 以上证实既往因宫颈癌切除子宫或合并宫颈病变的 患者更易发生 VaIN。

目前关于 VaIN 尚无统一的临床指南，治疗方 式多种多样。VaINI 患者多建议随访观察， VaINⅡ ～Ⅲ可考虑接受治疗。常用的治疗手段有药物治 疗、 CO2 激光治疗、放射治疗及手术切除等。治疗 VaIN 的药物主要有咪喹莫特、氟尿嘧啶软膏和三氯 醋酸等，主要作用是局部用药后病变部位与药物发 生化学反应，致使病变上皮剥脱，患者不良反应较 少，但治疗效果及患者依从性较差，且复发率高［5］。 研究发现，接受阴道切除手术的 VaIN 患者治愈率 最高且复发率最低［3， 6］，但手术创伤大，不易操作， 对术者技术水平要求高，对患者生活质量有一定影 响。激光或冷冻治疗操作简便，患者痛苦较小，但因 阴道前壁与膀胱和尿道相邻，后壁与直肠贴近，激光 或冷冻无法准确控制治疗深度，易损伤周围脏器。 放射治疗有致阴道缩窄和卵巢早衰的风险，对年轻 患者不适用。

PDT 原理是光敏剂接触病变部位后选择性聚 集于靶细胞，经特定波长的光照射一定时间，通过光 化学作用细胞内产生氧自由基等活性因子致靶细胞 死亡，从而清除病变组织［7］。PDT 可重复性高，对 正常组织几乎无损伤，既往多见于皮肤科相关疾病 的治疗。近年来，国内外相继出现 PDT 治疗 SIL 且 疗效显著的报道，并发现 PDT 对 HPV 也有清除作 用。Zhang 等［8］研究指出， SIL 患者经 PDT 治疗后， 病灶完全清除率为 82．0%， HPV 清除率为 77．5%。 VaIN 与 SIL 的病因相似，关于 PDT 治疗 VaIN 并不 多见。本研究中所有 VaIN 患者均经 PDT 治疗，治 愈率 90．9%， HPV 清除率 38．1%。进一步研究比较 发现，阴道低级别病变组与高级别病变组间的治愈 率和治疗次数无差异( P＞0．05) 。关于不良反应，所 有患者治疗后宫颈及阴道未见瘢痕，阴道未缩窄，仅 4 例出现分泌物增多， 1 例伴下腹坠胀，数天后均自 行缓解，未做特殊处理，未见其他严重并发症。本研 究证实， PDT 治疗 VaIN 安全有效，操作简单，且因 光照范围较大，治疗时可同时照射病灶周围可能仅 感染 HPV 但尚无病变部位，以达到清除 HPV，降低 复发率的目的。治疗期间患者几乎无痛苦，无需住 院，随治随走，依从性较好。

关于 VaIN 治愈后的复发问题，研究指出治疗方 式影响 VaIN 的复发率。Hodeib 等［1］报道，手术切 除、激光治疗、药物治疗和观察组的复发率分别为 38%、 43%、 75%和 50%，总复发率为 48%。各研究 报道间的复发率存在差异，一方面是因样本量少，另 一方面是各研究者对复发的定义不同。本文随访时 间较短，截至随访日期，未发现复发病例。

本文探讨 PDT 治疗 VaIN 的有效性和安全性， 对于单灶分布的 VaINI 治疗效果尚存争议，因病变 本身有自然逆转的可能，而且活检时可能已将病变 部分去除;对于多灶分布的 VaIN，在较短随访期内 PDT 确实具有创伤小、治愈率高、安全性及可重复性 高、不良反应少和复发率低的优点，这为年轻患者提 供了一种新的选择。但因本研究样本量少，缺乏对 照组，随访时间较短，且未做预后影响因素的分析， 故相关结论有待进一步深入研究。

参考文献略。