概述阿糖胞苷注射液的药理毒理

　　阿糖胞苷是一种抗代谢类的细胞生长抑制剂。 其抗肿瘤作用源自选择性抑制DNS合成，尤其作用于S期。阿糖胞苷作为嘧啶拮抗剂在细胞内转变成阿糖胞苷三磷酸盐（Ara-CTP）。Ara-CTP竞争性地抑制DNS聚合酶。此外，由于阿糖胞苷的参入使DNS合成受到抑制。阿糖胞苷的细胞生长抑制作用无论直接在S期还是DNS合成的持久抑制期，都具有剂量依赖性。

　　阿糖胞苷还具有以下多种抑制作用机理：

　　膜转换抑制，磷酸化酶的缺乏，非活性酶的活性增加，DNS聚合酶的亲和力降低或dCTP-库的增加。阿糖胞苷的细胞毒性作用可以通过细胞内持续的Ara-CTP高浓度得到证实。

　　毒理：1）急性毒性：急性毒性试验显示LD50值如下：

　　小鼠 静脉给药约2000mg阿糖胞苷/kg，

　　腹膜内给药 >5000mg阿糖胞苷/kg，

　　雌鼠口服给药 1930mg阿糖胞苷/kg，

　　雄鼠口服给药 3550mg阿糖胞苷/kg。

　　大鼠 腹膜内给药 >1000mg阿糖胞苷/kg，

　　猕猴 静脉给药 >2000mg阿糖胞苷/kg。

　　2）亚慢性和慢性毒性：

　　对小鼠，大鼠，狗和猴进行亚慢性毒性试验（8天至最长4周）在某种程度上不符合文献的报道。可以明显观察到骨髓抑制引起的血细胞计数改变。

　　没有观察阿糖胞苷的慢性毒性。

　　3）诱变和致癌的潜在性

　　动物试验表明阿糖胞苷具有诱变性。对人体，使用阿糖胞苷治疗后曾经观察到周围淋巴细胞的染色体缺损。

　　无法长期观察致癌的潜在性。对小鼠和大鼠观察6个月以上期间没有显示任何致癌增加的潜在性。

　　局部耐受性：

　　经过许多年（25年以上）的使用，经过所注册的不同的给药途径如静脉注射，肌注，皮下和鞘内注射，均具有耐受性。

　　4）生殖毒性：

　　阿糖胞苷在几种动物中均显示了致畸作用。骨骼，眼，脑和肾的畸形均观察到。对人体，获得的资料不全，有关畸形的危险性大约为1：8。至今为止，曾观察到四肢，外耳和听力通道的畸形。在怀孕的第三个三月期显示可以引起胎儿/新生儿生长发育迟缓和各类血细胞减少。