镍催化二级膦氧化物的不对称烯丙基化反应
过渡金属催化的1，4-加成、[2+2+2]、关环复分解、C-H键活化、N-杂环卡宾催化烯丙基烷基化和酰化反应，可广泛合成P-手性化合物(图1a)。二级膦与各种亲电试剂的直接偶联是一种更为直接的获得具有不同官能团的手性膦化合物的方法，如过渡金属催化烷基化、芳基化、1,4-和1，6-加成反应等(图1b)。在温和条件下，二级膦两种对映体之间的简单相互转化是使这些反应通过动态动力学不对称转化(DYKAT)进行的关键因素之一，从而可从消旋体中获得了对映体富集的手性膦化合物，然而，二级膦的毒性限制了其应用。
图1. 催化不对称合成手性膦（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
相比较而言，二级膦氧化物(SPO)具有稳定、无毒、无臭等优点，然而，目前只有两例SPO的催化不对称反应用于合成P-手性化合物。2016年，Gaunt课题组首次报道了SPO的催化不对称反应，该反应以优良的ee有效地得到了手性TPO。不久，蔡倩课题组报道了钯催化的SPO的动力学拆分芳基化反应，具有中等到优良的对映选择性。尽管有了这两例报道，然而，为了抵消氧化副反应或确保更好的对映选择性和产率，反应需要2当量的SPO。此外，由于SPO的消旋，大规模的DYKAT反应极具挑战。
过渡金属催化的不对称烯丙基化反应在有机合成化学中取得了巨大的成就，是构建具有手性碳中心的C-C和C-X键的强力策略。其中，以镍配合物为催化剂的报道较少。镍催化的一个缺点是只有官能团耐受性差的硬亲核试剂才能以满意的对映选择性得到产物。近日，中国科学技术大学张清伟特聘研究员课题组报道了镍催化SPO的DKR/KR烯丙基化反应，可高效合成手性膦化合物，文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI：10.1021/jacs.9b08734）。
首先，作者以苯基甲基氧化膦(1a)和乙酸烯丙酯(2a)为模型底物，以Ni(cod)2为催化剂，对反应条件进行了优化 (图2)。在筛选开始时，作者意识到1a的消旋可能会影响对映选择性，1a完全转换会导致对映选择性的降低。因此，产物3a的ee是在<50%转化率的情况下测定的。
图2. 反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者初步筛选了一系列手性双膦配体，其中(R)-Josiphos(L1)的收率仅为15%，ee<5%。以(r,>95%，但ee只有6%。反应以50%左右的收率淬灭，3a和剩余1a的对映选择性均较高(87%和80%ee)。这一现象表明反应是通过动力学拆分过程进行的。作者试图进一步实现SPO的更理想的DKR，其成功的关键因素是平衡对映选择性决定步骤的相对反应速率和剩余的SPO的消旋化。基于这一概念，作者筛选了大量的添加剂，以加速1a的消旋化，同时降低烯丙基化反应。在弱碱KOAc存在下，3a的ee值提高到了71%，反应稀释后的ee值进一步提高到82%(0.05 M)。该反应可在酸性条件下进行，3a对映体选择性优良(89% ee)，分离产率96%。而底物1b与HOAc反应较慢，产率为79%，ee为92%。改用KOAc，3b的ee值为94%，且具有96%的分离产率。反应的对映选择性与烯丙基酯的离去基团无关，含有OBz、OBoc或对甲氧基OBz基团的底物均能得到94% ee的产物，产率分别为96%、22%和95%。这可能涉及一种π-烯丙基镍中间体，线性烯丙基酯2a’可以得到类似于2a的95%产率和94% ee，这一结果进一步证实了π-烯丙基镍中间体的假设。
图3. 膦氧化物底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
有了最佳反应条件，作者对底物范围进行了考察(图3)。对不同烷基(1c-1i)或芳基(1j-1p)的SPO进行了初步测试。烷基取代基的空间位阻对反应有重要影响。虽然这些底物(1c-1h)具有较高的对映选择性，但空间位阻较小的底物在反应活性和对映选择性方面(87%-64% ee，3c-3h)更有利。具有烯丙基取代基的底物1i也与反应相容，产率91%，产率86%。对于二级芳基乙基膦氧化物，间位或对位甲基苯基(1j，1k)的底物反应平稳，产物3j和3k的产率为95%，ee分别为91%和89%。而含邻甲基苯基的底物1l反应活性差(40 ℃时产率27%)，对映选择性降低(75% ee)。带有给电子基对甲氧基的底物1m反应也不利，产率为35%。带有吸电子基对位氟的1n与反应条件相容，产率为89%，ee为90%。带有2-萘基、2-噻吩基的底物1o和1p反应顺利，产率分别为76%、93%，ee分别为94%、86%。
图4. 烯丙酯底物扩展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
接着，作者研究了以1b为反应配偶体的烯丙基酯的范围(图4)。一系列含给电子或吸电子基的芳香取代基均具有良好的耐受性，以优良的对映选择性(83%-94% ee)和中等至良好的产率(53%-98%)得到了目标产物(3q-3ab)。其中，产物3t的绝对构型经单晶分析确定为R。带有邻位溴的底物1y在镍催化条件下仍能共存，产率为98%，ee为88%。该反应还适用于其它芳基/杂芳基取代基，包括1萘基、2-噻吩基和2-吡啶基，可得到3ac、3ad和3ae，具有优秀的对映选择性(90%-95% ee)。而吡啶基对反应活性不利，3ae的产率37%。带有环己基的烯丙基酯在高温(40 ℃)下产率为78%，ee为93%。值得注意的是，所有的产物都具有完全的线性选择性和E-构型。
图5. 机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了研究KR/ DYKAT的起源，作者分别以KOAc和K3PO4为添加剂，监测了1b与2z的反应(图5)。在这两种情况下，未反应2z的ee在整个反应过程中保持在<5%，并且还检测到了可能由镍催化的线性选择性烯丙基取代反应生成的线性区域异构体2z’。相反，1b和3z的ee与添加剂密切相关。当使用K3PO4时，观察到了动力学拆分反应。产物3z在转化率低于50%时检测到高ee，而在高转化率时检测到低ee(图5)。相反，1b的ee在低转化率时低，而在高转化率时高。根据一级动力学计算，选择性因子为37。当使用KOAc时，观察到了动力学拆分反应。虽然仅实现了剩余1b的部分消旋，但产物3z的ee基本保持不变。在这两种情况下，剩余1b的绝对构型与已知化合物相类比，经HPLC保留时间确定为RP。
图6. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还进行了1a与每个反应组成部分的消旋化研究。结果表明，在KOAc存在下，镍(Ⅱ)配合物可能是产生消旋的原因之一。但K3PO4对消旋有抑制作用。在此基础上，作者提出了一种可能动力学拆分起源的机理（图6）。在镍配合物的催化下，烯丙基酯2或2’可形成镍π-烯丙基中间体，再由二级膦氧化物对映选择性亲核加成，当以KOAc为添加剂时，二级膦氧化物可被镍(Ⅱ)配合物消旋。在反应过程中，P-手性中心的绝对构型保持不变。
图7. TPO的衍生化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者还在0.5 mmol的规模内进行了反应(图7)，在保持对映选择性(93% ee)的同时，产物3b的收率为77%。在不影响双键构型的情况下，高效得到了手性膦-BH3加成物，一锅法制得目标产物4，收率为60%，ee值为92%。
总结：中国科学技术大学张清伟特聘研究员课题组报道了首例镍催化SPO的动态动力学不对称转化 (DYKAT)烯丙基化。从外消旋烯丙基酯和二级膦氧化物(SPO)合成了一系列的P-中心的叔膦氧化物。动力学和消旋化研究揭示了DYKAT反应的起源，当KOAc用作添加剂时，Ni(II)-催化了SPO的消旋化。本研究对手性膦化合物的制备及其应用都具有重要意义。
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