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这是下一代新冠疫苗？《柳叶刀》：已投入临床

2021.2.03

　　近日，《柳叶刀》以“在线优先”的形式，发表了三叶草生物“S-三聚体”重组亚单位新冠候选疫苗（SCB-2019）的1期临床试验中期分析结果。结果表明，候选疫苗可以诱导出高水平的中和抗体，并表现出了良好的安全性和耐受性。

图片来源：The Lancet

　　SCB-2019是一种新冠病毒表面抗原S蛋白三聚物亚单位候选疫苗，采用了三叶草生物独有的Trimer-Tag©（蛋白质三聚体化）ZL技术来构建重组蛋白疫苗。新冠病毒是RNA病毒，其表面抗原S蛋白具有三聚体结构，病毒通过其三聚体抗原（S蛋白）与宿主细胞表面ACE2受体结合，从而进入人体细胞，使其成为疫苗开发的主要目标抗原。“S-三聚体”类似于天然三聚体病毒表面蛋白，并可通过哺乳动物细胞培养进行快速表达。

　　SCB-2019所采用的重组蛋白疫苗技术也已在流感、带状疱疹、乙肝等疫苗中被证明安全有效。这一技术可以通过特定生产工艺迅速扩大生产规模，此外，还具有与多种佐剂兼容的优势，加强疫苗的保护作用。此前，三叶草生物的这款“S-三聚体”新冠候选疫苗被证实在标准冰箱条件（2-8˚C ）环境下保持长达6个月以上的稳定（更长期稳定性研究正在进行中），适合在全球范围内分发。

　　此次发表的1期试验是SCB-2019首次在人体中进行剂量确定和两种不同佐剂的研究。试验在澳大利亚开展，招募年轻成人（18-54岁）和老年成人（55-75岁）两个年龄段的健康受试者。受试者随机分组接受候选疫苗SCB-2019（3μg、9μg或30μg）或安慰剂（0.9%生理盐水），两剂疫苗间隔21天。所测试的SCB-2019有三种不同佐剂形式，不含佐剂（仅“S-三聚体”蛋白），与AS03或CpG/铝佐剂联合使用。此次分析共纳入148名在第二剂接种后至少接受了4周随访的受试者。

　　数据结果显示，疫苗耐受性良好，大多数局部不良事件为注射部位疼轻度痛。AS03佐剂SCB-2019疫苗（44%-69%）比CpG/铝佐剂组SCB-2019疫苗（3%-13%）更频繁出现局部事件。有两例3级不良事件（9μg AS03佐剂和9μg CpG/铝佐剂组出现疼痛）。

　　第一次接种后，年轻成人（38%）的全身不良反应发生率比老年成人（17%）更高，但在第二次接种后两个年龄组全身不良反应发生率相似（34%和30%）。

　　两剂疫苗接种后，不同程度局部不良反应（上侧）和全身不良反应（下侧）的发生率

　　不含佐剂的SCB-2019引起的免疫反应最小（第50天时有3例血清学转化），但两种佐剂固定剂量的SCB-2019在年轻成人和老年成人中都诱导了高滴度、高血清转化率的结合抗体和中和抗体。在第36天时，抗SCB-2019 IgG抗体的几何平均滴度（GMT）在AS03佐剂组为1567–4452，在CpG/铝佐剂组为174–2440。AS03佐剂的所有剂量组和CpG/铝佐剂30μg组所诱导的抗体滴度，均高于一组新冠患者康复期血清样品中的抗体滴度。

　　此外，两种佐剂配方的SCB-2019候选疫苗均能偏Th1的CD4 + T细胞免疫应答。

　　不同佐剂、不同剂量SCB-2019候选疫苗在年轻成人和老年成人中诱导的中和抗体滴度。最右侧HCS为新冠患者康复期血清样品数据；NIBSC 20/130为美国国家生物标准与控制研究所标准

　　基于这些数据，研究团队认为，AS03佐剂或CpG/铝佐剂配方的“S-三聚体”SCB-2019疫苗均可引发针对新冠病毒的强大体液免疫反应和细胞免疫反应，并具有较高的病毒中和活性。两种佐剂疫苗制剂均具有良好的耐受性，适合进一步的临床研发。

　　目前，三叶草生物与Dynavax公司（合作CpG/铝佐剂系统）已宣布，计划在2021年上半年启动“S-三聚体”重组蛋白亚单位新冠候选疫苗与CpG/铝佐剂系联合使用的全球范围2/3期临床有效性试验，并有望于2021年年中发布该临床试验的疫苗有效性中期结果。

　　在《柳叶刀》同期发表、题为《下一代新冠疫苗——蛋白疫苗正在到来》（Next-generation COVID-19 vaccines: here come the proteins）评论文章中，不列颠哥伦比亚大学（University of British Columbia）Anna K Blakney教授和帝国理工学院（Imperial College London）Paul F McKay博士指出，与全球目前已批准的几款疫苗相比，该疫苗的耐受性具有优势。尽管在这项研究中，免疫原性数据主要来自对体液反应研究，但所观察到的中和抗体滴度以及与结合抗体的比例，相较于mRNA疫苗也有优势。此外，考虑到不同机构的抗体检测方法存在差异，纳入康复者血清数据和NIBSC 20/130标准也是这项研究优势所在。

　　评论文章最后指出，尽管在病毒突变备受关注的当下，蛋白疫苗的灵活性和研发进度是一大挑战，但诸如此类在功效、稳定性、可扩展性或成本方面具有同等优势甚至更具优势的候选疫苗，同样是新冠疫苗发展的重要组成。

临床试验疫苗开发新冠疫苗

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