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Science子刊揭示抑瘤诱饵miRNA

2013.8.09

  研究人员发现了导致横纹肌肉瘤和其他软组织肉瘤中一个关键肿瘤基因丧失的新机制。这些罕见的癌症主要累及儿童,往往治疗反应不佳。对于它们的病因还不是很清楚。

  俄亥俄州立大学Arthur G. James综合癌症中心的研究人员说,了解这一机制有可能引导开发出针对这些恶性肿瘤的更有效的治疗。

  研究人员发现并非如许多其他的癌症一样,这一称作为A20的肿瘤抑制基因不是由突变所沉默,而是因为第二种分子microRNA-29 (miR-29)丧失。此外,他们发现通常情况下miR-29保护A20免于破坏。当miR-29缺失时,A20会降解。A20丧失转而导致了NF-kB蛋白水平显著增高,促进了肿瘤进程。

  这些研究结果发表在《科学信号》(Science Signaling)杂志上。

  “我们知道NF-kB是一个肿瘤启动因子,但我们并不知道为何它在许多癌症中表达上调,”课题领导者、俄亥俄州立大学Arthur G. James综合癌症中心成员、分子病毒、免疫学和医学遗传学教授Denis Guttridge博士说。

  “我们的研究表明,它参与了NF-kB、miR-29和A20肿瘤抑制基因之间的一个调控环路。它还确定了NF-kB作为肉瘤的治疗靶点,miR-29作为潜在的肉瘤生物标志物。”

  论文的共同作者、俄亥俄州立大学Arthur G. James综合癌症中心成员、病理学助理教授O. Hans Iwenofu博士说:“我们对这些研究发现感到非常的兴奋,因为它们开启了关于microRNAs在肉瘤形成中所起作用的新展望,为深入调查这一环路作为潜在的治疗新靶点提供了理论支持。”

  软组织肉瘤约占儿童癌症病例的15%。在2013年,在美国预期大约有11,400个肉瘤病例,大约4400名美国人预计将死于这一恶性肿瘤。

  在这篇文章中,Guttridge、Iwenofu和同事们利用人类肿瘤样本、细胞系和动物模型开展了研究。生成的重要研究发现包括:

  • 在肉瘤中miR-29和A20的表达异常低;

  • A20基因少有突变迹象;

  • 在肉瘤细胞中恢复miR-29水平可导致A20水平升高;

  • miR-29通常与HuR蛋白相结合;当miR-29缺失时,HuR与A20结合,导致A20降解;

  • 当miR-29结合HuR时,它充当了诱饵,避免了HuR介导的A20降解。

  “A20肿瘤抑制基因丧失是由于microRNA诱饵缺失所致,这可能代表了另一种机制来解释NF-kB在肉瘤中组成性激活的原因,”Guttridge说。

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