将严谨的QbD引入分析方法开发之中（一）

由于QbD（质量源于设计）所蕴含的理念和技术逐渐成为制药行业的第二大基本原则，其应用领域也正日益扩展。而分析方法开发则是QbD当前的重点关注领域。分析方法的开发、验证和实施过程与产品开发极其相似，且可以从QbD所推崇的系统化的科学方法中获益。由于药物开发和制造离不开可靠的分析数据，这就迫切需要在分析方法开发上做到更加严谨。 一种全新的QbD方法，即分析QbD（AQbD），逐步被视为未来的发展方向。

分析方法开发的目标是要开发、验证并实施一种方法，该方法能为所需信息提供准确必要的分析，并且在任何情况下都可实现上述目标。首先，我们要明确进行测量的确切原因，这与常规QbD中为明确产品临床性能的目标所做的第一步是一样的。一旦确定了这一点，这一过程将帮助我们形成认识和理解，以便控制那些在评估方法中能决定分析性能的关键元素的方方面面。这能切实反映出QbD在充分设计空间内的工作模型

本文将介绍AQbD并审视围绕它不断衍生的术语和方法。我们将以激光衍射粒度分析为模型，研究应用AQbD的实际步骤，并将探讨该仪器装置的各项特点，以期能在选择采用这种相对较新的方法时有所裨益。

QbD原理介绍

为了更好地探讨AQbD，我们需首先回顾大家广为接受的QbD定义。QbD的定义最早出现在国际药品注册协调会议文件Q8（R2）中，其对QbD的解释如下：

QbD是一种基于合理科学和质量风险管理的系统化开发方法，旨在预先确定目标，并强调对产品和过程的认识及过程控制。

图1：产品开发的QbD工作流程，以及与之类似的分析方法开发工作流程。

首先我们要确定性能，包括关键质量参数（CQAs）、关键工艺参数（CPPs）和关键材料特性（CMAs）。其次我们应定义设计空间。设计空间是过程的作业范围，它包含了确切的CPP和CMAs范围，以确保CQA能够稳定实现。最后一步是确定所需控制策略，将作业限定在指定的设计空间，同时该控制策略贯穿于整个药物生命周期不断完善的过程中。事实上，QbD的一大亮点在于利用它可在设计空间内进行持续优化，而无需进一步的监管审批。

AQbD：将QbD引入分析方法开发

FDA在有关AQbD应用的指南[1]中强调了这种方法的潜在好处。其观点认为AQbD可以开发出一种稳健的、适用于整个产品生命周期的方法。如同QbD一样，能够遵守AQbD都与一定程度上的监管灵活性相关联，让大家可以改变某一方法设计空间的参数，这被称为方法的可操作设计区间（MODR）。

进行AQbD的第一步是分析目标概况（ATP），这与QTPP（图1）非常相似。ATP定义了分析方法开发过程的目标，将该方法得到的结果与总体QTPP相关。确定需要某种分析信息的原因、用途以及使用时间可以帮助制定ATP。有关性能特点的补充目标，如精度和可重复性，则源于对这些需求更加详尽的分析。

接下来我们须参照在ATP中定义的需求来确定一种合适的分析技术。一旦确定了这种技术，AQbD就会着重于方法的开发，包括相关联因素波动带来的风险评估：

·         分析方法

·         仪器配置和维护

·         测量参数

·         材料特性

·         环境条件

这一评估可以确定影响ATP的参数值，即CQAs。随后，我们通过实验设计（DOE）的方法来定义MODR。这是CQAs的作业范围，为ATP设定的目标提供源源不断的支持。而完成对MODR的定义后，我们即可实施合理的方法控制并可根据ICH Q2中的指导进行方法验证。

和QbD一样，AQbD依据识别和处理变量的原则工作，以了解其潜在影响。通过识别分析设计空间，而不是应用一组固定的测量条件，AQbD可在医药产品的整个生命周期中，为应对日常分析中遇到的固有变化提供一种响应式方法。该分析方法不仅在日常使用中十分有效，而且当该方法从研究实验室走向实际质量控制应用时，都能极大地降低潜在的失败风险。方法转化失败的根源通常可以追溯到对于常规操作环境的特性考虑不周及不能有效捕捉和传输确保测量有效的信息。应用AQbD能克服这些问题，并有可能消除代价高昂的人为失误 。