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科学家发现新型内质网钙通道

2016.5.20

  钙信号是重要的细胞内离子信号,其广泛参与了受精与发育、学习记忆与认知、基因表达与调控、细胞的增殖与分化、细胞存活与死亡等多种细胞生命活动过程。钙信号系统的紊乱与多种人类重大疾病(如高血压、心脏病、中风、神经退行性疾病、肿瘤、糖尿病)密切相关。

  钙离子作为钙信号系统的离子信使,其在胞内的浓度必须被精确地调控以达到信号传递的忠实性和准确性。胞内钙库的钙释放是钙信号触发的一个重要途径。内质网是胞内的重要钙库,所以内质网中的钙离子必须维持一个稳定的水平才能保证钙信号的准确性。内质网中的钙水平过高或过低都会造成钙信号紊乱,进而导致细胞生理功能异常和疾病。

  目前人们已经知道内质网钙排空可以激活细胞质膜上的一种钙通道,进而导致外钙内流和内质网钙离子的补充。这种由内质网钙释放激活的钙通道即为CRAC (Ca2+ Release Activated Ca2+) 通道,它在内质网钙稳态维持和钙信号传导中发挥着重要作用。但是,细胞如何主动应对内质网钙库的钙离子过载尚属未知。

  中国科学院动物研究所唐铁山课题组与美国克利夫兰州立大学周爱民课题组、中国科学院动物研究所陈佺课题组、中国科学院上海药物研究所李扬课题组等合作,综合运用多种实验手段,在阐释细胞应对内质网钙离子过载机制方面获得突破性进展。研究发现内质网上的跨膜蛋白TMCO1可以感知内质网中过高的钙浓度并形成具有钙离子通道活性的四聚体,主动地将内质网中过多的钙离子排出,从而消除内质网钙过载给细胞带来的多种威胁。一旦内质网中的钙浓度恢复到正常水平,四聚体发生解聚,钙通道活性随之消失。因此细胞可以通过TMCO1可逆的聚合/解聚,实时监测并释放内质网中过多的钙离子以维持钙库钙稳态。他们将这种内质网钙过载激活的钙通道命名为CLAC (Ca2+ Load Activated Ca2+)通道。

  TMCO1基因突变可导致一种常染色体隐性遗传病——脑面胸发育异常疾病。患者主要以痴呆和颅面胸畸形为特征。TMCO1基因敲除小鼠能够模拟痴呆-颅面胸畸形患者的主要病理特征,并进一步证实了模型小鼠细胞钙稳态存在严重失衡。因此作者提出内质网钙浓度过高很可能是导致患者痴呆和颅面胸畸形的根本原因。CLAC通道的发现不仅在钙信号调控领域取得了原创性的突破,也为脑-颅面-胸发育异常综合症的治疗提供了重要线索。鉴于钙库钙稳态失衡在阿尔兹海默病和帕金森病病理发生中的重要作用,CLAC通道的发现也为这两种人类疾病的治疗提供了潜在的靶点。

  该研究结果于5月19日在线发表在Cell 期刊。该研究得到了科技部重大基础研究计划、国家自然科学基金等项目的资助。

CLAC通道维持内质网钙库钙稳态的工作模型

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