HER2靶向药物联合化疗治疗HER2阳性涎腺导管癌病例...-2
2018-11-11患者因“左颌下腺癌术后2年余，多线抗肿瘤治疗后，咳嗽、憋喘2周”第2次入我院。入院查体无明显阳性体征。2018-11-13胸部CT示双肺多发转移瘤，较之前明显增大（图3）。头颈部CT、ECT，腹部CT、ECT，颅脑MRI无异常。查血：癌胚抗原（CEA）结果为212.17ng/mL。2018-11-19行吡咯替尼400mg（第1~14天，每3周1次）联合白蛋白紫杉醇135mg/m2（每周1次）+卡培他滨1g/m2（第1~14天，2次/天），每3周重复1次为1个周期。1个周期治疗后复查，疗效评价为PR（图4）。2018-12-10和2018-12-30复查CEA，结果分别为110.76、48.32ng/mL，复查胸部CT结果见图5。治疗期间曾出现2次腹泻，蒙脱石散治疗后好转。
2.讨论
SDC是一种罕见的唾液腺恶性肿瘤，主要位于腮腺，少见于下颌下腺。SDC具有独特的病理和临床特征。这种肿瘤最重要的组织学特征是它与导管型乳腺癌有惊人的相似之处。HER2是受体酪氨酸激酶表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）家族的成员。1999-10—2001-08，Cornolti等在6个参与机构里筛选了137例涎腺癌患者，HER2过表达的患者占17%，而HER2过表达在SDC中非常常见，12例中有10例（83.3%）HER2表达呈阳性，在最常见的亚型腺样囊性癌中，HRE2阳性表达罕见（4%）。由此可见，SDC通常过度表达HER2。
近25%的乳腺浸润性导管癌表现出HER2基因扩增，导致预后不良和对细胞毒素的相对抗性。曲妥珠单抗以高亲和力结合到HER2的细胞外结构域，抑制过表达HER2的肿瘤细胞增殖。在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗中，曲妥珠单抗治疗联合紫杉类和铂类等化疗药物可改善生存率。
Glisson等报告了HER2阳性转移性颌下腺SDC的病例，其对曲妥珠单抗联合紫杉醇和卡铂的初始治疗方案具有完全和持久的临床反应，疗效显著。曲妥珠单抗治疗HER2阳性复发或转移的涎腺肿瘤已作为2B类证据被纳入2018版美国国立综合癌症网（NCCN）发布的指南中。吡咯替尼是一种口服的不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），具有抗HER1、HER2及HER4的活性。1项多中心、随机、双盲Ⅱ期临床研究报道了吡咯替尼+卡培他滨（研究组）对比拉帕替尼+卡培他滨（对照组），治疗既往接受紫杉类、蒽环类、抗HER2药物后，疾病发生进展的晚期HER2阳性乳腺癌患者的疗效，中位随访15个月后，研究组疗效明显优于对照组（P<0.05）；研究组客观缓解率（objective response rate，ORR）为78.5%，对照组为57.1%，研究组具有更高的客观缓解率（P=0.01）；无论既往是否接受过曲妥珠单抗治疗的患者，研究组中位无进展生存期（progression free survival，PES）长于对照组（HR=0.363，P<0.001），分别为18.1个月和7.0个月；吡咯替尼常见的不良反应为腹泻。
本例患者治疗2个周期后曾出现2次腹泻，口服蒙脱石散对症治疗后，症状好转，提示口服吡咯替尼耐受性较好。本例患者第1次入院前，曾于外院接受二线化疗，效果一般。根据2017版NCCN指南，可选择的方案仅有化疗。本例患者术后病理结果为：HER2（+++）。参考国外关于HER2阳性涎腺癌应用曲妥珠单抗靶向治疗的研究，应用曲妥珠单抗联合化疗不但能抑制过表达HER2肿瘤细胞的增殖，而且可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，从而提高化疗的效果。
患者第2次入院复查时，病情明显进展。2018版NCCN指南中已有HER2阳性患者应用曲妥珠单抗治疗的指引，应用吡咯替尼联合化疗，理论上更优于曲妥珠单抗联合化疗，抑制HER1、HER2及HER4靶点的同时，联合细胞毒性药物，给予肿瘤细胞更大的杀伤力。
综上所述，由于SDC的罕见性，其临床治疗的研究很少。国外有关研究已经证明了曲妥珠单抗对HER2阳性SDC的有效性，并纳入指南。而泛靶点抑制剂吡咯替尼联合化疗可能成为更具优势的治疗方案。由于病例数量有限，尚缺乏大样本临床研究证实，故需要进一步积累病例和治疗经验。
