中科院Nature子刊报道新型小分子活化剂
来自中科院上海生命科学研究院、昆明植物研究所等机构的研究人员，通过筛查石蒜碱衍生物合成化学库，发现了一个新型的Wnt/β-catenin信号通路小分子活化剂，并证实它是通过影响Axin-LRP5/6相互作用从而对Wnt信号通路发挥效应的。研究成果发表在7月28日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。
来自中科院上海生命科学研究院的李林(Lin Li)院士和中科院昆明植物研究所的郝小江(Xiaojiang Hao)研究员是这篇论文的共同通讯作者。李林院士的主要研究方向为细胞信号转导与调控的分子机制与功能。郝小江研究员主要从事促智新药KMBZ-009 的研究、药用植物的化学研究及药物合成基础研究。
Wnt 信号转导通路是一类高度保守的胚胎发育必需信号转导通路，在动物体早期发育中决定背腹轴形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件，并直接控制增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞命运;且与肿瘤发生密切相关。
在这篇文章中，研究人员通过筛查一个石蒜碱衍生物合成化学库，发现了一个Wnt/β-catenin信号通路活化剂：4-ethyl-5-methyl-5,6-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-j]phenanthridine (HLY78)，并证实它以Wnt配体依赖性方式发挥作用。
Axin分子是Wnt信号途径中一个十分重要的骨架蛋白，过去的研究表明生物体内存在多种方式调节Axin的功能从而影响Wnt信号途径的生物学作用。研究人员证实，新型小分子活化剂HLY78通过靶向Axin的DIX结构域，促使Axin与LRP6结合，由此促进了LRP6磷酸化和Wnt信号转导。此外，研究人员还确定了Axin 上与HLY78结合的几个关键残基，证实HLY78有可能削弱了Axin的自身抑制。在斑马鱼实验中，研究人员证实HLY78可与Wnt在斑马鱼胚胎发育过程中协同发挥作用，并提高了斑马鱼保守造血干细胞(HSC)标记物runx1和cmyb的表达。
新研究采用一种Wnt特异性的小分子，不仅提供了关于Wnt/β-catenin信号通路调控的一些新认识，对于推动造血干细胞扩增的临床应用也具有重要意义。
