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放弃还是前行？没有疫苗，人类将面临浩劫！

2018.7.27

　　近日，某疫苗企业在未经报备和验证的情况下扩大发酵罐规格生产疫苗并通过作假生产记录掩盖事实的事件引起轩然大波，国家领导就该事件做出彻查的重要批示。剖析该疫苗事件，主要涉及两方面问题：第一，采用更大容量的发酵罐生产疫苗，但未做设备变更的报备和工艺稳定性等性能参数的测试；第二，在生产记录中，通过作假掩盖设备变更事实。此外，该企业近年的生产中还存在研发投入较少等问题。忽视研发意味着只关注眼前的效益而牺牲了企业的未来。

　　此次事件打击了民众对疫苗的信心。但没有疫苗，人类将面临浩劫。疫苗行业必须前行！

　　岛津公司成立百年以来，一直以“为了人类和地球的健康”为理念，以“以科学技术为社会做贡献”为宗旨，不断研发先进仪器和软件，并聚集行业精英为各种突发事件、行业难点提供解决方案。

　　岛津公司一直关注疫苗行业发展，在长期的研究工作中，已储备疫苗相关的全方位解决方案。本文从数据完整性、疫苗生产（培养液组成变化监测）、疫苗质量评价（LC-MS技术和MALDI-TOF技术检测疫苗活性成分）、疫苗安全性监测（疫苗残留物质检测、铝佐剂检测和聚集体分析）几个方面为疫苗行业的发展提供建议：

　　1、数据完整性

　　数据完整性包括两大主要内容：审计追踪和数据安全性。在审计追踪方面，在审计追踪方面，LabSolutions DB/CS软件可控制LC、LC-MS/MS、ICP-MS、Aggregates Sizer、GC、GC-MS/MS、光谱、溶出度仪和天平等产品。其中LabSolutions CS Lite和LabSolutions CS标准版完全符合FDA 21CRF PART11 GMP法规技术要求。

　　LabSolutions CS Lite可支持微软SQL Server 2008/2012 Express版免费数据库。对于大多数客户关心的审计追踪权限如何设置，服务器如何选择和数据安全性如保障等问题，岛津公司配备了多位由计算机、法规及验证、软件开发、网络构架高级工程师组成的专业团队，倾力打造LabSolutions DB/CS培训教材，并提供审计追踪级别和权限设置，服务器管理等建议。

　　2、LC-MS/MS结合细胞培养上清液方法包监控疫苗生产工艺参数变化

　　目前，生物过程工艺开发与优化偏重于监测常规的温度、搅拌、溶解气体、OD值等理化条件和少数培养成分与代谢物等的变化，缺乏对于细胞培养上清液组分直接、全面且快速的客观动态数据分析，因此无法精准地调整细胞培养工艺条件与培养基配比，从而影响生物制品例如疫苗等的产品品质。为满足快速全面分析细胞培养上清液组分，将基础碳源、氮源、核苷类、维生素和其他主要代谢物同时检测分析的需求，我们开发出“细胞培养上清液分析方法包”。该技术平台采用超快速液相色谱-三重四极杆液质联用仪，仅需17分钟，即可同时监测分析下列95种细胞培养上清液营养成分和代谢物等的相对丰度变化。所有目标化合物信息与实验方法全内置，且根据需要可增加、可拓展。

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　　3、LC-MS/MS技术监控疫苗质量

　　在肺炎疫苗出现之前，每年约40-50万人感染肺炎，病死率为5%-10%；尽管使用抗生素治疗，肺炎球菌感染仍可引起很高的发病率和病死率。肺炎疫苗(23价肺炎球菌多糖疫苗)的使用挽救了大量的生命。23价肺炎球菌多糖疫苗更是全球销售排名前十的疫苗之一。

　　23价肺炎球菌多糖疫苗由23种不同血清类型的多糖按一定比例组成。也就是说，需要单独生产23种不同血清类型多糖，并分别对其进行质量控制。传统的23价肺炎多糖疫苗质量控制方法为衍生-紫外分光光度法，检测每一种疫苗多糖水解液中氨基己糖、糖醛酸和甲基戊糖。该方法耗时较长，每个价态疫苗的每一种糖单元均需要4-5小时，检测完一种血清类型疫苗的所有糖单元需1-2天，完成23价疫苗的检测需要数周。样品量多、耗时长、衍生效率受基质影响、方法稳定性……是否有更简单、更有效、高通量的肺炎疫苗质量评价方法？

　　岛津与疫苗企业联合开发LC-MS/MS方法，实现一次水解、多种糖单元同时定量，只需6 min即可完成一个价态肺炎多糖疫苗的检测。换言之，以前需要数周才能完成的23价肺炎多糖疫苗质量评价，用岛津LC-MS/MS方法只需几小时就能完成，且准确度和重复性不受疫苗基质影响。该工作已申请ZL并发表在Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis杂志（2018 (155) 253-261）。

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　　4、MALDI-TOF技术用于疫苗亚基组分检测

　　蛋白疫苗亚基完整性与含量是衡量疫苗免疫能力的重要指标。如何检测疫苗各亚基的存在与比例？岛津基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱仪（MALDI-TOF）不受分子量限制，无需酶解等复杂处理，即可实现蛋白质定性测试，是LC-MS的有利补充。如下图所示，将MALDI-TOF技术用于某疫苗蛋白亚基测试，仅需2 min即可完成蛋白疫苗各亚基分子量、完整性和含量比的表征。

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　　5、LC-MS/MS技术用于疫苗灭活剂和工艺残留物质检测

　　去氧胆酸钠是常用的疫苗灭活剂，但过量的去氧胆酸钠残留也会引发不良反应。十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）是常用的多糖疫苗纯化剂，残留的十六烷基三甲基溴化铵是否有毒副作用？如何检测疫苗中残留的十六烷基三甲基溴化铵？

　　疫苗基质复杂，去氧胆酸钠紫外吸收较弱，十六烷基三甲基溴化铵几乎无紫外吸收。疫苗行业常用的紫外分光光度计法难以实现这两种物质的高灵敏度、准确检测。示差折光检测器法选择性较差且不兼容梯度洗脱。蒸发光散射检测器等通用型检测器，选择性较差，难以胜任复杂基质中目标化合物的准确检测。岛津推出高选择性、高灵敏度LC-MS/MS方法实现疫苗中去氧胆酸钠和CTAB同时检测，只需6 min即可完成疫苗中残留去氧胆酸钠和CTAB的同时定性、定量检测。

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　　6、ICP-OES和ICP-MS用于疫苗铝佐剂中铝含量的检测

　　铝佐剂是使用最广泛的一种疫苗佐剂。铝佐剂在使用中会存在一定的健康风险，《中国药典》中规定了疫苗铝佐剂中铝含量限值范围，如吸附破伤风疫苗要求氢氧化铝含量不高于3.0 mg/mL，吸附无细胞百白破联合疫苗氢氧化铝含量为1.0~1.5 mg/mL（2015版《中华人民共和国药典》第三部89页和102页）。岛津公司ICPE-9820采用真空等离子体光室，可实现元素波长的后添加、自动推荐最佳波长功能，保证了测定结果的准确度和精密度；ICPMS-2030最新开发的碰撞反应池能够实现高灵敏度、低干扰分析。相对《中华人民共和国药典》第四部通则3106滴定法测定氢氧化铝（第四部第227页），ICP-OES和ICP-MS可以提高铝含量测定的分析效率并保证分析结果的准确性。

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　　7、AggregatesSizer 在疫苗聚集体评价系统中的应用

　　疫苗聚集体是多个疫苗单体聚合后形成的物质。聚集体变大，不仅会影响药物效果，而且还可能存在安全隐患。岛津公司SALD-7500nano_Aggregates Sizer通过测量疫苗及其聚集体的粒径和浓度范围，可以探索温度、外界压力、不同材质容器、PH值等对疫苗聚集体产生的影响，同时可以对疫苗的聚合反应进行长时间的实时监控。下图为不同温度下疫苗及其聚集体浓度变化示意图。

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