Nature Genetics | 何川团队绘制淋巴母细胞样细胞系QTL图谱

2020年6月30日 17:49:33 来源: iNature
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  N6-甲基腺苷(m6A)在调节信使RNA加工中起重要作用。尽管在该领域取得了快速进展,但对m6A修饰的遗传决定因素及其在常见疾病中的作用了解甚少。

  2020年6月29日,芝加哥大学何川等团队在Nature Genetics 在线发表题为“Genetic analyses support the contribution of mRNA N6-methyladenosine (m6A) modification to human disease heritability”的研究论文,该研究绘制了60个Yoruba(YRI)淋巴母细胞样细胞系中m6A峰的定量特征位点(QTL)。

  该研究发现,m6A QTL很大程度上独立于表达和剪接QTL,并且富含RNA结合蛋白的结合位点,RNA结构改变变体和转录特征。对m6A的QTL及其相关分子性状的联合分析表明,m6A的下游效应是异质的,且取决于环境。该研究鉴定了介导m6A对翻译的影响的蛋白质。通过与全基因组关联研究数据的整合,该研究显示m6A QTL以与剪接QTL和表达QTL约一半相当的水平促进了各种免疫和血液相关性状的遗传。通过在整个转录组关联研究框架中利用m6A QTL,该研究鉴定了这些特征的推定风险基因。

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  m6A修饰在许多调节过程中起着关键作用,包括前mRNA加工,mRNA运输,mRNA稳定性和翻译效率。m6A的水平由m6A编写器(特别是METTL3–METTL14复合体)和檫除器(如ALKBH5和FTO)控制。m6A的下游功能由识别m6A和调节mRNA加工的阅读器蛋白介导。这些m6A介导的调节途径影响许多生物学过程,例如发育,应激反应,免疫和神经元功能。

  尽管进展很快,但对m6A调控和功能的理解仍存在明显差距。在mRNA的所有腺苷位点中,只有一小部分经过m6A修饰,对控制这种特异性的了解很少。虽然一些m6A阅读器蛋白已被详细表征,但对RNA序列背景可能如何影响阅读器和下游效应对m6A的识别知之甚少。在表型水平上,m6A的失调与癌症的进展有关。但是,对于m6A变异是否会导致其他常见疾病,仍然知之甚少。

  为了填补这些空白,研究人员采用了一种遗传方法,该方法基于与mRNA转录本或m6A QTL中m6A水平相关的定位变异体。QTL的分子特性分析为基因调控提供了独特的见解。分子QTL,尤其是表达QTL(eQTL),富含人类疾病相关变体,可用于鉴定易感性变体和基因。

  研究人员使用淋巴母细胞样细胞系(LCL)绘制了m6A QTL,为这些分子提供了多个分子性状的QTL数据。研究人员发现m6A共有基序(RRACH)虽然高度丰富,但仅解释了m6A QTL的一小部分。研究人员观察到m6A QTL富含RNA结合蛋白(RBP)目标位点riboSNitches(影响RNA二级结构的变体)和转录特征,表明这些因素是m6A的重要调节剂。通过与其他分子QTL数据的整合,该研究发现m6A对下游特征(例如翻译)的调控作用可能会在m6A位点之间以上下文相关的方式变化。

  该研究绘制了60个Yoruba(YRI)淋巴母细胞样细胞系中m6A峰的定量特征位点(QTL)。该研究发现,m6A QTL很大程度上独立于表达和剪接QTL,并且富含RNA结合蛋白的结合位点,RNA结构改变变体和转录特征。对m6A的QTL及其相关分子性状的联合分析表明,m6A的下游效应是异质的,且取决于环境。该研究鉴定了介导m6A对翻译的影响的蛋白质。通过与全基因组关联研究数据的整合,该研究显示m6A QTL以与剪接QTL和表达QTL约一半相当的水平促进了各种免疫和血液相关性状的遗传。通过在整个转录组关联研究框架中利用m6A QTL,该研究鉴定了这些特征的推定风险基因。