雷帕霉素的药动力学介绍
在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。
吸收
西罗莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为1 小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2 小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为3 -12mg/m。
食物的影响：在22 例健康志愿者中，高脂早餐(1.88 千卡，54.7% 脂肪) 改变了西罗莫司的生物利用度特性：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(Cmax) 下降了34%，达峰时间(tmax) 增加了 3.5倍，总的摄入量(AUC) 增加35%。为尽可能地减少差异，雷帕鸣(Rapamune) 应恒定地与或不与食物同服(见用法与用量 )。
分布
在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD) 为36 (±17.9)，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，a1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。
代谢
西罗莫司为细胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或水解被广泛代谢。在全血中可检测到7 个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。
排泄
健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%) 在粪便中发现，仅少量(2.2%) 经尿排泄。
肾移植患者中的药代动力学
肾移植患者，每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液，其药动学参数见下表(根据移植后1、3、6 月收集的数据汇总而成)。各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。
西罗莫司的全血谷(最低) 浓度(均值±SD)：2mg/d 剂量组为8.59±4.01(n=226)，5mg/d剂量组为17.3±7.4(n=219)；与AUCt，ss显著相关(r2=0.96)。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给药两次，在连续6日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约2-3倍。一次给予3倍于维持量的负荷量，在多数患者中可在1日内接近稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量给药后，终末清除半衰期(t1/2)的均值±SD估计约为62 ±16 小时。
特殊人群的药代动力学
肝功能损伤：西罗莫司15mg 单剂量给予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh 分类为A型或B型肝功能损伤、但无其它与之有关的全身性疾病患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药动学参数的均值±SD见下表。
与肝功能正常组的数据相比，肝功能损伤组的西罗莫司的AUC和t1/2的均值，分别高出61%和43%，而CL/F/WT的均值则低了33%。肝功能正常组的t1/2均值为79±12 小时，而肝功能损伤组则增至113±41小时。由Cmax和tmax可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但病因不同的肝病可能影响各异，且西罗莫司在患严重肝功能障碍的患者上的药动学尚不清楚。对于轻至中度肝功能损伤的患者，推荐调整剂量(见用法与用量)。
肾功能损伤：尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。
儿童：儿科患者的药代动力学数据有限。由慢性肾功能损伤的儿科透析患者所得的药动学数据见下表。
老年人：在雷帕鸣ò(Rapamuneò)的临床试验中，未有足量的年龄超过65岁的患者，以测定他们的反应是否与年轻患者相异。35例年龄超过65岁的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值，与年龄在18-65岁的成人人群(n = 822)的数值相近。
性别：西罗莫司口服剂量的清除率，男性低于女性12%；男性的t1/2 明显长于女性，分别为 72.3小时和61.3小时，药代动力学的这些差异不需按性别调整剂量。
种族：在同时服用雷帕鸣ò(Rapamuneò)、环孢素口服溶液(改进型)（如Neoralò口服溶液）和/或环孢素胶囊(改进型)（如Neoralò软明胶胶囊）的大规模的III 期临床试验中，于移植后服用西罗莫司2mg/d和5mg/d的前6个月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷浓度无统计学意义的差异。
