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中科院神经所《Developmental Cell》发表孤独症新成果

2014.3.12

  2014年3月10日,在国际著名学术期刊《发育细胞》(Developmental Cell)发表的一项最新研究中,中科院上海生科院神经科学研究所仇子龙研究组发现,雷特症及孤独症相关蛋白MeCP2,通过直接调控DGCR8/Drosha复合物,影响microRNA加工及靶基因的表达,进而影响大脑发育的新机制。

  该研究主要由博士生程田林在仇子龙研究员指导下完成,合作者包括美国华盛顿大学Wenqing Xu教授、Zhizhi Wang博士以及研究助理廖秋明、朱莹等。该课题受科技部大973项目、中国科学院脑先导计划和中国科学院百人计划等资助。而在同一时间内,《PNAS》也报道了雷特综合症药物治疗的相关进展:PNAS报道雷特综合症1期临床试验结果。

  甲基CpG结合蛋白(MECP2)基因的功能缺失突变,是雷特综合症(Rett syndrome,RTT)的主要原因,而MECP2基因的拷贝数增多,可能会导致人类孤独症谱系障碍。因此,MeCP2蛋白的剂量对于中枢神经系统(central nervous system,CNS)的正常发育和功能至关重要。研究人员发现,MeCP2主要结合甲基化CpG岛,通过招募脱乙酰化酶(HDAC)而充当一种转录抑制因子。MeCP2已被证明在转录调节基因表达过程中起着至关重要的作用,这些基因包括脑源性神经营养因子(BDNF)和对CNS适当功能重要的其他基因。此外,有研究人员发现,MeCP2能够通过一种功能依赖方式转录抑制GluA2的表达,调节突触的内稳态。MeCP2翻译后修饰在调节神经发育过程中发挥着重要的作用。例如,MeCP2丝氨酸421(Ser421)的活性依赖磷酸化,是调节MeCP2招募到DNA上和靶基因(例如BDNF)表达的关键,MeCP2和核受体辅阻遏物复合体(NCoR)之间的相互作用,是由MeCP2的Thr308的活性依赖磷酸化调控。

  全转录组研究发现,在MeCP2敲除小鼠大脑中,许多基因的表达受到抑制,表明MeCP2对基因调节具有积极的作用。另一种可能性是,MeCP2控制转录后调节因子,例如microRNAs(miRNAs),miRNA已知能够抑制许多蛋白的产生,而这些蛋白对于细胞增殖、发育和肿瘤形成都非常重要。miRNAs的生物合成,以从基因组的初级miRNAs转录开始,其次是通过Drosha/DiGeorge综合症临界区8(DGCR8)包含的核装置和细胞溶质Dicer复合体的加工过程。近日有报道称,由于MeCP2的转录抑制功能,在MeCP2敲除小鼠大脑中,miRNA表达谱发生了改变。 MeCP2除了参与转录过程之外,是否可能直接参与miRNA的加工,仍然未知。

  在这项研究中,研究人员利用高通量测序技术对MeCP2敲除小鼠海马区的成熟miRNA进行定量分析,发现MeCP2通过直接调节核miRNA加工过程,转录后调节基因的表达。研究结果表明,MeCP2通过其C末端结构域直接与DGCR8(核miRNA加工复合体的关键成分)相互作用。MeCP2第 80位的丝氨酸(Ser80)磷酸化,对其与DGCR8的结合至关重要。神经元放电活动引发的神经元钙信号,会使MeCP2的Ser80位点发生去磷酸化,导致MeCP2的C-末端与N-末端结合引发构象改变,从而解除MeCP2对DGCR8的抑制作用。有趣的是,Ser80磷酸化可调节MeCP2的一个分子内相互作用开关,从而导致MeCP2蛋白的“开放”形式,促进其结合DGCR8。

  研究还发现,MeCP2表达过量会通过抑制miRNA的剪切加工过程,导致神经元树突发育受阻。研究人员进一步提供证据表明,MeCP2可控制脑富集的miR-134加工,从而调节其三个下游靶基因:cAMP响应要素结合蛋白(CREB),LIM域激酶1(LIMK1)和Pumilio 2。这些结果证明了MeCP2直接参与核miRNA剪切加工的新功能,并指出MeCP2水平的调节异常很可能是导致发育性神经系统疾病的相关致病机制。

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