水痘疫苗的安全性和有效性研究
水痘是由水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的儿童期常见急性传染病。该病以全身症状和皮肤粘膜上分批出现的斑疹、丘疹、水疱和结痂为特征。VZV感染后可在人体三叉神经节、胸和腰背神经节中建立潜伏感染。一旦机体免疫力降低,则病毒可被激活,从神经节沿相应的周围神经到达皮肤,引起带状疱疹。水痘在儿童中常表现为自限性,症状较轻。然而水痘的危害性在于其并发症,主要并发症有继发性皮肤感染、肺炎、脑炎、心肌炎、肝炎和Reye综合征等。
在免疫功能不足或无免疫力的新生儿,水痘是一种严重的、涉及多器官的致死性感染。免疫抑制儿童患水痘后病情会加重。成人感染VZV少见,但症状常较严重,多并发弥散性结节性肺炎,病死率高达10%~40%。孕妇患水痘时,胎儿可被感染甚至形成先天性水痘综合征(CVS)。
免疫安全性
水痘疫苗是安全的,反应一般轻微,不良反应总发生率约为5%~35%。约20%的免疫者可发生注射部位红肿、疼痛,约4%的免疫者产生局部皮疹,另有3%~5%发生全身性水痘样皮疹,15%出现发热。
国产水痘疫苗的安全性亦良好,对468人接种后,无局部反应发生,有102人(21.79%)出现低热反应,50人(10.68%)出现中热反应,3人(0.64%)出现高热反应。与日本疫苗相比,差异无显著的统计学意义。国产疫苗接种者中有1例发生一过性皮疹,日本疫苗组(59人)中有2例,皆未经处理自愈[18]。
大多数对水痘疫苗的过敏反应是由疫苗中的明胶所致[27,28]。偶有报道在时间上与疫苗接种相关的严重不良反应,如脑炎、共济失调、多形红斑、Stevens-Johnson综合征、肺炎、血小板减少症、癫痫、神经病及死亡等。有些反应病例已证实是由野型VZV或其它病原因子引起,多数病例的资料不足以确定因果关系已有水痘疫苗病毒从接种者传播给易感家庭接触者的报道,但疫苗病毒传播仅发生在接种者出现疫苗相关皮疹时[29,30],且皮损数比自然感染后少得多[11]。
我国亦对国产水痘疫苗病毒的传播性进行了研究。对同一班级中15名幼儿接种疫苗后,血清抗体阳转率为9213%。对该班级17名密切接触者接种安慰剂,6周后检测血清抗体仍为阴性。表明国产水痘疫苗病毒未传播给其密切接触者[18]。
至于疫苗病毒是否会潜伏,从而导致带状疱疹,一直是人们关心的主要安全性问题。研究表明,疫苗接种者带状疱疹发生率要低于自然感染者[11]。但有疫苗相关皮疹者出现带状疱疹的频率要高于无皮疹者。疫苗病毒也有建立潜伏感染的可能,但无证据表明,疫苗病毒比野病毒更易激活。
免疫缺陷
研究表明,水痘疫苗在免疫缺陷儿童中有良好的耐受性和免疫原性。对结束化疗1~2个月的白血病患儿接种1剂疫苗后,95%血清抗体阳转,而仍在化疗的儿童(指接种前、后1周暂停化疗者),血清抗体阳转率为87%；接种2剂的儿童血清抗体阳转率为98%[22]。对其他癌症患儿间隔1~3个月接种2剂水痘疫苗,结果VZV特异性刺激指数从117增至1719,血清抗体阳转率为94%~95%[23,24]。
疫苗接种可提供良好的抗严重水痘的保护作用。突破性水痘病例症状轻微,但皮损数要比健康儿童再感染时多[25]。对20例缓解期类固醇敏感性肾病综合征患儿接种1剂水痘疫苗后8周,17例(85%)血清抗体阳转。接种后2年,仍有12例患儿可检出VZV抗体,3例对疫苗有应答的患儿出现轻微水痘[26]。
我国曾对30例白血病、实体肿瘤及系统性红斑狼疮等免疫损害者接种水痘疫苗。由于多为成人患者,故接种前大多有抗体存在,低水平抗体者免疫后抗体水平明显上升,但高水平抗体者免疫后抗体上升不明显。
青少年与成人
成人接种1剂水痘疫苗后血清抗体阳转率较低,T细胞应答较弱,间隔一段时间进行第2剂接种,其免疫应答才能达到健康儿童水平。对美国和加拿大的757名健康青少年和成人接种2剂疫苗(0、4周和0、8周)的研究表明,两种接种方案都能诱导良好的免疫应答。接种后12周血清抗体阳转率为97%~99%,接种后半年血清抗体阳性率均为100%。接种后1年为97%~98%。在6~12个月的随访期间,46人接触水痘,其中2人(4.3%)发生水痘[19]。
Ampofo等[20]对461名健康成人接种1~3剂水痘疫苗后,有40人(9%),包括89名家庭接触者中的19人(21%),在接种后8周~11.8年发生突破性水痘,皮损中位数为20个,皮损数与免疫后时间的长短无关。所有水痘患者(包括疫苗免疫后未测到抗体者)症状都较轻。因此,成人接种水痘疫苗可长期免患严重的水痘-带状疱疹。
此外,由于细胞免疫力随着年龄的增长而下降,而VZV特异性细胞免疫力减弱与体内潜伏病毒再激活的危险性增高有关。因此,可对老年人接种水痘疫苗以降低带状疱疹的发生率或严重性。研究表明,对≥55岁老年人接种3200~41650pfu水痘疫苗,特异性细胞免疫明显增强,且与疫苗剂量无关[21]。
参考文献：
免疫安全性：
[11]WhiteCJ.Varicella-zostervirusvaccine[J].ClinInfectDis,1997,24(5):753-763.
[18]王树巧,李长贵,李燕婷,等.国产冻干水痘减毒活疫苗的安全性和免疫原性研究[J].中国计划免疫,2000,6(6):334-337.
[27]SingerS,JohnsonCE,MohrR,etal.Urticariafollowingvaricellavaccineassociatedwithgelatinallergy[J].Vaccine,1999,17(4):327-329.
[28]SakaguchiM,MiyazawaH,InouyeS.Sensitizationtogelatininchildrenwithsystemicnon-immediate-typereactionstovaricellavaccines[J].AnnAllergyAsthmaImmunol,2000,84(3):341-344.
[29]GershonAA,SteinbergSP,GelbL.Liveattenuatedvaricellavac-cineuseinimmuno-compromisedchildrenandadults[J].Pediatrics,1986,78(4Pt2):757-762.
[30]LaRussaP,SteinbergS,MeuriceF,etal.Transmissionofvaccinestrainvaricella-zostervirusfromahealthyadultwithvaccine-associ-atedrashtosusceptiblehouseholdcontracts[J].JInfectDis,1997,176(4):1072-1075.
免疫缺陷：
[22]Gershon AA,Steinberg SP.Persistence of immunity to varicella in children withleukemia immunized with live attenuated varicella vac-cine[J].N Engl JMed,1989,320(14):892 -897.
[23]Leung TF,Li CK,Hung EC,et al.Immunogenicity of a two-dose regime of varicellavaccine in children with cancers [J ]. Eur J Haematol,2004,72(5):353 -357.
[24]Ecevit Z,Buyukpamukcu M,Kanra G,et al.Oka strain live varicel-la vaccine inchildren with cancer[J].Pediatr Infect Dis J,1996,15 (2):169 -170.
[25]Watson BM,Piercy SA,Plotkin SA,et al.Modified chickenpox in children immunizedwith the Oka/Merck varicella vaccine[J].Pedi -atrics,1993,91(1):17 -22.
[26] Alpay H,Yildiz N,OnarA,et al.Varicella vaccination in children with steroid-sensitive nephroticsyndrome [J]. Pediatr Nephrol,2002,17(3):181 -183.
青少年与成人：
[19]KuterBJ,NgaiA,PattersonCM,etal.Safety,tolerability,andim-munogenicityoftworegimensofOka/Merckvaricellavaccine(Vari-vax)inhealthyadolescentsandadults[J].Vaccine,1995,13(11):967-972.
[20]AmpofoK,SaimanL,LaRussaP,etal.Persistenceofimmunitytoliveattenuatedvaricellavaccineinhealthyadults[J].ClinInfectDis,2002,34(6):774-779.
[21]TrannoyE,BergerR,HollanderG,etal.Vaccinationofimmuno-competentelderlysubjectswithaliveattenuatedOkastrainofvari-cellazostervirus:arandomized,controlled,dose-responsetrial[J].Vaccine,2000,18(16):1700-1706.
