怎样检验乙二醇和丙二醇的纯度
摘要：
亮菌甲素是一种临床上常用的护肝药物，其辅料为丙二醇。有些假药用工业二甘醇做辅料会造成严重的毒副反应，甚至会危机病人的生命，因此亮菌甲素的质量控制显得至关重要。色谱分析的相关方法在控制亮菌甲素的质量方面起着重要的作用，是药物安全的保障。 关键词：
亮菌甲素、工业二甘醇、丙二醇、高效液相色效法( HPLC)、气相色谱法 今年上半年，齐齐哈尔制药二厂的亮菌甲素注射液由于质量问题,造成了多名患者死亡的严重后果。因此药物质量作为临床用药安全和疗效的保障，运用科学的分析方法对其进行控制显得至关重要。现就色谱分析方法在控制亮菌甲素质量中的运用进行综述。 1.主要成分亮菌甲素的质量控制
1.1 亮菌甲素是从亮菌即环菌属假蜜环菌(Armillariella tabescens)中提取的一种药物, 该药品含有多种生物有效活性成分。如亮菌甲素、亮菌多糖、多肽及氨基酸、微量元素等[1]。亮菌甲素是一种新的香豆素化合物,临床上主要用于急、慢性肝炎及胆道疾病的治疗,是临床治疗胆道感染值得推广的良药。临床上亮菌甲素有糖浆和注射液等剂型。
1.2 胡婷婷,黄赵刚等人的文献表明高效液相色谱法( HPLC)是较好测定方法。为控制亮菌甲素相应制剂的质量,建立了测定其含量及有关物质的高效液相色谱法( HPLC)。 该法简便，可直接测定,并可排除该注射液在酸、碱、加热、强光条件下分解产物的干扰,重现性好,完全可满足控制质量标准的要求[2]。
1.3 胡婷婷等人的色谱条件：色谱性:DIKMIA C18 柱(250 mm ×4.6 mm ,5μm) 流动相:甲醇0.1mol/L 乙醇溶液(50∶50) 检测波长: 368 nm 流速: 1. 0 ml/ min 柱温:30℃;理论塔板数按亮菌甲素的峰计算应不低于2000[2] 。
黄赵刚等人的色谱条件是：色谱柱：Zorbax Eclipse XDB-C18(250 mm ×4.6 mm ,5μm);流动相：梯度洗脱，A洗脱液为0.1 mol/ L醋酸甲醇液，B洗脱液为0.1 mol/ L醋酸，洗脱梯度： A洗脱液40％ 60%(5－6min) 100%(7－15min)。柱温25℃；流速：0.8 ml/ min；检测波长368nm；进样量20μl [3]。
两种方法都能取得比较满意的结果，但胡法所使用的色谱系统简单,避免梯度洗脱的不便,分析结果令人满意。另外值得注意的是由于亮菌甲素具有光敏性,所以检测宜在避光条件下进行。 2.辅料的质量控制
2.1 药用辅料是药物制剂的一个重要组成部分,《日本药局方》制剂通则中声明:可以在药物制剂中添加适当的辅料,以保证药物在储存过程中的性质和质量不变,或者加强药效。但在规定的剂量下,辅料必须对人体无害,并且不会影响制剂的疗效及质量。可见,有关辅料的规定不仅要求对辅料本身的内在质量和安全性作出细致的评价,而且也要求对其在药物制剂中的各项性质指标有彻底的了解[4]。
2.2 丙二醇作为药用辅料、品质保持剂已有多年历史,FOA 和日本先后发现其保水性、湿润性、防霉性及不被发酵性,使其广泛应用于食品及药品中。作为化学合成品它的使用也受到一定限制, FAO/ WHO 规定每日摄取允许量为25mg/ kg体重,日本规定使用标准在2 %下,我国规定使用标准3.0g/kg[5]。
2.3 为保证药物质量和卫生安全,参考王冰,王俊秋等人的文献[5][6]采用气相色谱方法对药物和食品中的丙二醇进行了分析和探讨。王冰等人的色谱条件:色谱柱为填充有10 %PEG20M/ choromsorb w Aw 60～80 目,2M3mm 玻璃柱温度为170 ℃;检测器和汽化室温度为200℃;N2 流速为50ml/ min ,H2 流速为50ml/ min ,Air 流速450ml/ min。
王俊秋等人的色谱条件：采用GDX - 101 为固定相, 柱长为2 m ,氮气为载气,采用氢离子火焰检测器,进样口温度为210 ℃,检测器为280 ℃,柱温采用程序升温,即初始为165 ℃,保持12 min ,以40℃/min 升至280℃,并保持20 min ,检测器温度为280 ℃,进样量为2μl [6]。
王冰等做了甲醇、乙醇、正乙烷、乙酸乙酯分别作为提取溶剂提取效率的比较,得出甲醇作为提取溶剂最佳的结论。王俊秋等采用二甲基亚砜为溶剂,不影响样品的溶解, 同时使丙二醇与二甲基亚砜的分离度符合定量分析的要求。可见溶剂的选择在气相色谱方法中的重要意义。
2.4气相色谱法较之有的人采用的石英毛细管柱测定方法具有方法更为简便,易普及,有利于对样品质量控制的优点。 3.二甘醇的质量控制
二甘醇,即一缩二乙二醇( diethylene glycol ,C4H10O3) 。人体吸收67～78g二甘醇将中毒死亡,其每日安全注射剂量为30～60mg[7]。
这次哈药二厂的假药就是因错将工业二甘醇当作丙二醇使用,才造成了严重的后果。
3.1 但目前我国药用辅料的现状令人担忧。除了少数辅料作为药厂的附属产品外,多数辅料由化工、食品行业生产。由于行业的差异,难以进行辅料在药用方面的研究与开发。而且现在即使是制药行业内生产辅料的厂家尚未把实施GMP作为强制措施,其他行业在辅料生产中更未实现GMP,辅料的质量缺少保证[4]。因此应加强对药用辅料的监管力度。
3.2 谭礼和,俞如英等人的文献多采用气相色谱法检测药用辅料中二甘醇的含量。
谭礼和等人的色谱条件:毛细管柱(RTx- 1301 , Restek Corporation 生产);载气为氦气,分流比为1∶10;检测器:氢火焰检测器;柱温:进样时保持柱温100℃,再以7.5℃/min的速率升至220℃,然后维持220 ℃(4 min);进样口温度:220℃;检测器温度: 250℃,进样量为0.5μl[7]。
俞如英等人的色谱条件:色谱柱: HP —1毛细管柱(25m ×0.25mm),初温80℃(5min),程序升温4 ℃/ min ,至120℃(5min),程序升温5℃/ min , 至150℃, 进样口温度220℃, 检测温度250℃。载气为氮气:50mL/min ,分流进样,分流比10：1,氢火焰离子检测器检测[8]。
3.3采用气相色谱法对药用辅料中二甘醇的含量进行检测其准确度、精密度、线性关系均符合药品质量标准分析方法验证[中国药典(2000 年版) 二部附录]的规定。毛细管气相色谱法分离效果较好, 同时也提高了检测灵敏度。为药用辅料中二甘醇的检测提供了可靠的方法。 4.讨论
4.1无论对亮菌甲素的主要成分还是制剂中的辅料及辅料中的杂质，色谱分析方法都能对其进行有效的检测和控制。
4.2色谱分析方法在控制药物质量方面具有方法简单，灵敏度高，准确度高，可重复性较好，稳定性强等优点。
4.3采用色谱法对药物质量进行控制时,溶剂及色谱柱的选择对检验的结果影响较大。
4.4 制订辅料法规,可以从法律的角度保证辅料的安全性、有效性,促进研究开发出新辅料,并应用于实际生产,是保证制药工业稳步发展和人民卫生健康的有力措施之一。药品管理部门应从管理者的角度借鉴国外管理方法,制订相关的法律法规,以提高辅料行业和制药企业的整体水平;而有关的辅料研究和生产单位也应当重视吸收与利用国外先进技术和经验,使我国的辅料开发生产登上一个新的台阶
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