组织激肽释放酶促进缺血脑组织的新生血管的生成

　　在外周血管病的病人和动物模型中显示激肽释放酶－激肽系统（KALLIKREINKININ SYSTEM ,KKS）上调，激肽释放酶－激肽系统（KALLIKREINKININ SYSTEM ,KKS）在心肌/四肢缺血性疾病中的促进新生血管形成和抑制细胞凋亡中起重要作用。有理论认为，激肽通过增强血管形成对缺血组织存在长时间的保护作用。局部转导HTK基因能引起该区血管生成和促进组织恢复。活体实验表明，HTK 基因转导能促进兔角膜新生血管的生成和毛细血管增生。有研究表明，低剂量（106 PFU）的ad. htk 转导入小鼠能促进四肢肌肉毛细血管、动脉的生长，107 PFU的ad.htk可使微血管进一步扩张。对链脲霉素引起的糖尿病小鼠，局部予KLK能使其后肢骨骼肌微血管减少的进程中止。这一作用是通过抑制凋亡，促进血管再生来实现的。运用组织激肽释放酶抑制剂KLK结合蛋白抑制KLK后，可观察到其抑制毛细血管内皮的增值并诱导其凋亡，最终抑制新生血管的形成。

　　在体外研究中发现，激肽通过IP3-AKt/蛋白激酶B(即IP3-AKt－B)或钙调蛋白途径激活内皮一氧化氮合酶（eNOS），从而使血管内皮生长因子受体通过eNOS介导引起基质层内皮细胞形成。体内研究表明，AKt－B和eNOS与ad.htk引起的新生血管形成通路是功能相关的。ad.htk诱导生成的激肽与血管内皮生长因子A共同发挥以下作用：诱发血管生成，产生NO，舒张血管。

　　药理学研究表明：B1R在毛细血管增殖方面起作。B1R在缺血性损伤中不仅直接调解内皮细胞的生长和存活（激肽能有效吸引白细胞，白细胞是产生内皮细胞生长因子需要的），还能通过增加血管外血浆蛋白的渗出来参与缺血后新生血管的生成（这些蛋白为血管形成提供临时支架）。新近有研究表明：遗传性B1R缺乏则修复性的新生血管就不能形成。所以，B1R在促进缺血组织的新生血管的生成中起重要作用。

　　在急性脑缺血和细胞损伤时，缺血部位细胞B1R表达上调，组织激肽释放酶通过代谢产物des-Arg_-kallidin与B1R结合，并进一步通过IP3-AKt－B或钙调蛋白途径激活内皮一氧化氮合酶（eNOS），从而促进缺血脑组织的新生血管的生成。