概述Toll样受体的发展历程

　　早在19世纪人们了解到微生物致病的概念后，就想到多细胞生物体中应该存在这样的分子，它们能够识别微生物特有的分子，从而识别入侵的微生物。早在100多年前，人们就开始寻找这样的分子。德国著名细菌学家科赫的弟子理查德菲佛(Richard Pfeiffe)创造了”内毒素“一词来称呼革兰氏阴性细菌中能够造成动物发热和休克的一种成分。后来人们发现这种物质是大多数革兰氏阴性细菌产生的脂多糖(LPS）。人们又发现，另外一些分子，如细菌脂肽、鞭毛蛋白、非甲基化DNA等，能够激发宿主的保护性应答，但是如果这样的应答持续过久或者强度过大，就会造成伤害。于是人们从逻辑上推定机体中必定存在这样的分子的受体，它们可以向机体发出存在感染的警报。然而时隔多年人们却没有找到这样的受体。

　　1980年，Nusslein-Volhard等在研究果蝇胚胎发育过程中发现有一个基因决定着果蝇的背腹侧分化 [1] ，并于五年后利用突变的方式确认其中一个基因如果无法正常表达将会使幼虫腹部的发育受到阻碍而展现出怪异的形态 [2] ，因此这个基因被命名为“Toll”，代表着惊人及异乎寻常的意思。1988年，Hashimoto等人发现Toll基因编码一种跨膜蛋白质，并阐明了Toll蛋白的结构 [3] 。1991年，Gay等人发现，Toll蛋白在结构上与哺乳动物中一种天然免疫功能分子——白细胞介素1 受体（IL-1R）具有同源性：二者的细胞质部分相似 [4] 。这第一次提示了人们Toll可能和免疫有关。1994年，Nomura等人首先报道了人中的Toll样受体 [5] 。然而当时Toll的免疫学功能没有得到阐明，所以人们仍然认为Toll样受体是和哺乳动物的发育有关的。不过，两年之后的1996年，Jules A. Hoffmann和他的同事们发现Toll在果蝇对真菌感染的免疫中起着重要作用，从而确立了Toll的免疫学意义 [6] 。翌年，Charles Janeway和Ruslan Medzhitov阐明了一种Toll样受体（后来被命名为TLR4）能够激活与适应性免疫有关的基因 [7] 。Bruce A. Beutle随后发现TLR4能够探测LPS的存在 [8] 。后来他们又发现，如果使小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠不会对LPS起反应。

　　后来，科学家们用基因打靶的方式使其他各种TLR丧失功能进行了研究。结果人们认为，每种TLR可识别不同的一类分子。

　　自此，人们不但揭示了Toll样受体在免疫学上的意义，也揭开了100多年前人们寻找的那个谜底。