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一项成果“磨”6年！研究过程像“闯关打怪”
原文地址：http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2023/11/512456.shtm
文 ｜ 《中国科学报》记者 刁雯蕙 “太难了！这简直是一个非常冒险的举动！”2018年，刚刚博士毕业，正在中国科学院深圳先进技术研究院进行博士后研究的陈晔菲，在听到导师路中华研究员的研究思路后，她大为震惊。 要知道，开发脑疾病的全新干预策略，经常需要从分子生物学出发，到小鼠模型实验，再到非人灵长类模型实验，最终归结到疾病模型上，这个过程通常需要10年甚至更长的时间。 连陈晔菲自己也没想到，她后来只用短短5年时间，就完成了这项在她看来“几乎不可能完成”的挑战，并作为第一作者在11月2日的《细胞》杂志上发表了相关论文。
在这项研究中，他们提出了一种用于治疗帕金森病的新型靶向治疗技术，并在非人灵长类动物中取得成功，实现了对帕金森病关键神经环路的精准靶向干预。
“从向《细胞》投稿，到文章被接收，整个过程我的内心更多是平静，因为我们对研究结果很有信心。”博士毕业后的这几年，对陈晔菲来说，是快速成长的阶段，累计发表了包括《细胞》《自然》在内的高水平期刊论文16篇。如今，正在美国麻省理工学院冯国平课题组进行第二站博士后深造的她，内心更多了一份内敛和从容。
一项“几乎不可能完成”的研究
2017年底，一直在神经系统疾病相关环路解析与调控领域深耕的路中华团队碰到了一个难题。 “如何把帕金森病累及的关键神经环路中，功能被抑制的D1神经元重新激活，从而让帕金森病人重新动起来？” 众所周知，帕金森病会产生手抖、表情僵硬、运动迟缓、震颤等运动障碍，是我国中老年人的“第三大健康杀手”。目前，帕金森病以多巴胺替代药物治疗为主，随着病程进展，会出现疗效减退并伴随异动症等副作用。 想要调控神经元功能并起到治疗神经疾病的效果，并非易事，需要在基础研究中对神经元进行遗传改造和调控才能实现，这在灵长类动物和人脑中是完全无法实施的。 在一次组会上，路中华提出了一个大胆的设想：“如果能避开对神经元的遗传改造，设计出能够靶向调控D1神经元的神经调控策略，打出一套‘组合拳’，是不是能够起到治疗帕金森病的功效？” 这意味着，他们要对现有的帕金森病环路调控工具体系进行重新设计、调整，再一步步地从小鼠、猕猴，到帕金森病动物模型上进行验证。 2018年，正当路中华团队的实验刚刚开展的时候，刚刚从中山大学医学院博士毕业的陈晔菲来报到了。当她听完导师的研究思路之后，第一反应是“震惊”。 “我是医学生，尽管对灵长类动物模型有一定的了解，但这项研究涉及多个学科领域，有些甚至是我不擅长的。这其中如果有一个环节出错了，都要重头再来。对那时的我来说，这几乎是一个不可能完成的挑战。” 庆幸的是，陈晔菲这种担忧的状态并没有持续太久。 作为项目的主要负责人，路中华可以说是一个行动派和“黏合剂”，在很短的时间内，便组建起了多学科项目团队，与深圳先进院脑所的戴辑团队和鲍进团队共同开展科研攻关。 “整个项目成员的学科领域涵盖分子生物学、遗传学、病毒学、电生理等方向，在后期的验证实验中，我们还运用到了医学影像手段。深圳先进院本身注重多学科交叉合作，在这项成果上有了更多平台和人力的支撑，加速了研究进程。”路中华分享道。 6年的时间，这个多学科团队实现了对帕金森病运动症状的靶向干预。这一研究得到了美国国家医学科学院院士、著名神经疾病学家Steven Hyman的高度评价，他认为这项研究迈出了以精准靶向可控的化学遗传学技术治疗帕金森病的重要一步。
戴辑与陈晔菲进行非人灵长类脑立体定位注射实验
“每一天都是夜以继日的状态”
“加入这个研究项目之后，几乎每一天都是夜以继日的状态。”谈起研究过程，陈晔菲回忆道。 取材、组织切片、验证……很长一段时间里，陈晔菲都在进行筛选和验证的工作，这个过程就像“大浪淘沙”，需要筛选出高效且特异性逆向标记D1神经元的AAV病毒衣壳、中棘神经元强效启动子以及与系统给药匹配的化学遗传学元件。 半年后，研究团队惊喜地发现，这三个关键组件组成的新型神经调控工具，可以在小鼠模型中特异性调控D1神经元所在的直接通路，并恢复帕金森病中受损的运动功能。 尽管初步成效很乐观，但距离真正的成功还很遥远。在后续的验证实验中，需要用到帕金森疾病非人灵长类动物模型，而在此之前，路中华团队并没有非人灵长类动物造模的经验。 “尽管我们有动物造模的技术，但真正开展非人灵长类实验还需要注意很多细节。实验动物是很珍贵的资源，尤其是灵长类动物，一定要尽可能地降低试错的成本。”路中华说。 这时路中华想到，中国科学院昆明动物研究所的胡新天研究员在非人灵长类帕金森模型的构建方面有着深入的研究，请教他或许可以解决这个难题。 在取得联系后，路中华、陈晔菲和技术员张建情立刻动身前往昆明，围绕动物造模开展学术探讨。出差回来后，研究团队立刻马不停蹄地开展实验工作，终于在2019年底，他们提出的帕金森病新型靶向治疗技术成功在非人灵长类动物模型上得到验证。 路中华在描述这一新型神经调控策略的疗效时说道：“令人振奋的是，对比现有的左旋多巴药物治疗，新技术表现出了三个独有优势：第一，新型神经调控疗法起效更快；第二，单次给药后药效维持至少24小时，而左旋多巴的药效通常不超过6小时；第三，在长期持续给药（超过8个月）后药效稳定，且不会引发服用左旋多巴后常见的副作用。” “整个研究过程就像在‘闯关打怪’，有困难就解决，纯粹直接。”陈晔菲笑着说，“路老师在整个过程中给予了我们很大的支持，每当有困难的时候，他就会和我们说，失败不要紧，最重要的是要永远保持尝试。”
路中华（右二）、戴辑（左一）参加陈晔菲（左三）的博士后开题报告
“医学生，比较能抗压”
出国深造，是陈晔菲个人成长的又一选择。在完成帕金森病实验工作之后，2021年，陈晔菲决定前往麻省理工学院，在著名神经生物学家冯国平课题组进行第二站博士后工作。 从中山大学医学院毕业，到深圳先进院，再到麻省理工学院，在陈晔菲看来，每一次选择都是一次挑战，而每一次挑战都能迎刃而解。 “我是一个性格比较内向的人。或许是医学生的原因，抗压能力比较强。”陈晔菲笑着说。2013年，陈晔菲从中山大学医学院法医专业本科毕业后，便作为直博生继续留校学习。在她看来，学医的10年，在实践上比别人多了一份生死离别的经历，也练就了她强大的精神内核。 “冯老师和路老师在科研工作上都有一种‘不轻易放弃’的乐观精神，他们对我的科研生涯有很大的影响，让我懂得了科研工作要不断挑战，勇于尝试。”两站博士后的学习，让她更加坚定了自己从事非人灵长类动物脑疾病研究的决心。
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