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Cell：华丽变身，蛋白质获取全新功能
来自德国拜罗伊特大学研究人员领导一项新研究揭示了一种科学家们曾经认为不可能的机制：蛋白质通过展开(unfold)自身，再折叠形成全新的形状获取了全新的功能。这一研究发现在线发表在7月20日的《细胞》(Cell)杂志上。
这种称作RfaH的蛋白可激活基因，使细菌细胞对它们的宿主发起成功的攻击，引发疾病。研究人员确定RfaH开始是alpha形状，由两个螺旋形构成。随后，变为了类似车轮上轮轴的beta形状。
当RfaH再折叠时，它获取了全新的功能。这是研究人员没有预料到的另一个发现。
研究的主要作者、俄亥俄州立大学微生物学教授Irina Artsimovitch 说：“我们发现RfaH再折叠，就已经是一件了不起的事情。你会认为这是不可能的。这是在学校里告诉你的。然而在这一情况下，甚至超越了它。因为我们证实当RfaH再折叠时，它获得了全新的功能。它能做到从前不能做的事情。“
尽管这一过程在很短的时间内发生，Artsimovitch将这种再折叠比喻为“有一件针织衫，你可以拆开，然后以一种不同的方式再将其编织为一件针织衫。”
这些发现对于研究基因表达调控和蛋白质结构具有重要的意义。这种惊人的再折叠能力表明RfaH和相似的蛋白或许能够以多种方式结合从前未曾考虑过的其他分子。从事蛋白质设计的科学家们有可能获得一种全新的步骤添加到他们的模型中。现在首个由完全的alpha结构转变为beta结构的例子得到了证实，研究人员将获得很好的机会发现可以做同样事情的其他蛋白。
尤其是，这些结果使人联想到了朊蛋白，一种引起人类和哺乳动物致命性脑疾病的传染原。朊蛋白从无害的alpha形式再折叠转变为传染性的beta形式，启动了一种链式反应导致大的朊蛋白聚集，这是引起疯牛病的致病因素。
所有的蛋白都会折叠为由DNA序列决定的指定形状，在一个细胞中拥有一种功能。例如，一些包括RfaH在内的蛋白会开启基因的表达，这通常就是故事的结束。
近期Artsimovitch和同事们证实RfaH缩小了RNA聚合酶中一个关键的缺口，使得其能够紧抓住DNA，启动基因激活，即转录过程。RNA聚合酶可通过将其自身环绕在双链DNA外围，利用一条链匹配核苷酸，生成RNA拷贝，负责设置所有细胞中基因表达激活。
然而研究人员观察到当RfaH结合到DNA和RNA聚合酶上时，它分开了两半，一部分结合酶，另一部分紧握住由少量氨基酸组成的一条链。然后它再折叠成了一种完全不同的形状。
新研究工作显示再折叠使得RfaH能够参与到基因表达中另一个完全不同的步骤——翻译。在翻译过程中，核糖体与mRNA相结合，利用它的指令选择氨基酸，然后将它们连接成链，氨基酸链随后折叠组成蛋白，基因表达的最后产物。
“你拥有的对转录起作用的因子和对翻译起作用的因子，它们通常是不一样的，”Artsimovitch说。
很久以前研究就确定了RfaH是一种转录因子，且这种功能是普遍保守的，即这种作用存在于所有活生物体中，并可代代相传。
而新研究表明RfaH作为翻译因子效力更强，其比作为转录因子时强大约100倍。Artsimovitch说在翻译过程中RfaH有更强的效力，因为它在mRNA缺乏足够信息让核糖体完成蛋白质构建时能够招募核糖体分子。
Artsimovitch 说：“通常，核糖体会结合到一种特定的序列上。如果没有序列，它会不知道去何处结合。我们认为核糖体不识别序列时，转而识别RfaH而启动了翻译。这就是我们准备现在研究的，它完全是前所未有。”
“一旦再折叠，RfaH能够与核糖体发生互作。这真是一个非常聪明的方法。这个小小的蛋白，它可以同时结合RNA聚合酶和核糖体上，将它们连结在一起。”
Artsimovitch和同事们实际上早在几年前就提出了RfaH再折叠，因为他们观察到了与预期不同的结构。然而RfaH序列会在硅片上通过计算机模拟折叠成“正确”的形状。
文章的第一作者、拜罗伊特大学的科学家Paul Rösch利用高科技核磁共振成像检测了这一想法。他的试验时发现RfaH确实可以折叠成两种不同的状态。这两个实验室随后展开合作着手研究确定RfaH再折叠的功能意义。
Artsimovitch一直以来都利用大肠杆菌作为这些研究的模型系统。在这些细胞中，RfaH蛋白是一种可使细菌具备感染和致病能力的致病因子。尽管在本研究中没有强调这一作用，Artsimovitch解释说它表明这种特殊的蛋白具有一些特殊的性质是有道理的。
控制细菌毒力的基因通常翻译效率极低，因此，它们需要专门的蛋白质来帮助它们表达。如果RfaH不能再折叠实现翻译，某些基因就不能表达，在野生环境中，这些细菌则无法生存。
研究人员发现蛋白质结构域分离，触发了再折叠。他们通过实验再现了这一事件。但是他们还没有确定是什么精确地使得分离发生，他们正在设计模型进一步调查再折叠过程。
“此处存在一个大问题：RfaH是如何知道何时开始结合信息招募核糖体的?我们可以说核糖体知道何处开始，但它如何知道，我们还不清楚，”Artsimovitch说。
