范可尼贫血基因诊断
引子：每个人都有一套记录在46条染色体中的生命密码，每个新的生命或新的细胞产生时，这套生命密码就被复制一次。复制过程中不可避免会出现各种错误，因此强大的错误修复机制就非常重要。有一种叫做范可尼贫血的遗传病便是因为先天性错误修复功能的缺陷所致。
1927年，瑞士的一名叫Guido Fanconi儿科医生发现一个家庭中三个男孩出生时都有身体畸形，都在5-7岁之间出现贫血症状，并予以报道。后来这种常伴有先天性多发畸形，并有先天性再生障碍性贫血表现的遗传性综合征被命名为范可尼贫血。研究者很快发现，范可尼患者染色体与正常人不同，尤其在DNA交联剂的诱导下会大量断裂，具有染色体不稳定性。随着基因研究的深入，后续的研究表明，这类患者主要是因为累及“范可尼贫血互补群蛋白”的一组基因突变而导致的遗传病。
我们每个人都携带着自己的一套约30亿个核苷酸信息组成的生命密码，这些生命密码记载在细胞核中，在显微镜下通常以二倍体46条染色体的形式存在。我们的生命密码准确而有序地记载在染色体上，在特定的时间和组织中，部分信息被打开和翻译，从而有序地执行生命的功能。我们每个新的生命和身体中每一个新的细胞的产生都伴随着这套生命密码的复制，在每次复制过程中由于自身或环境因素的影响等原因，不可避免会出现一些错误。但在基因关键序列中的哪怕一个碱基的错误都可能会导致严重的疾病，因此人类进化出了一套强大而精确的修复功能，来发现和修复这些错误。
在这些可能出现的错误中，由于染色体在复制过程中需要形成复制叉、同源染色体交联等临时性的结构，或者由于受环境交联剂影响等形成的染色体交联都需要被正确修复。“范可尼贫血互补群蛋白”便是一组执行染色体交联修复功能的蛋白，当这一群蛋白中的一种发生突变而导致功能异常时，便可能会导致染色体复制时形成的临时性结构或异常交联修复的困难。因此范可尼贫血的患者在DNA交联剂的诱导下会呈现大量断裂的分裂相，表现为染色体不稳定性，染色体断裂实验也成为范可尼贫血的经典实验室检查方法。当染色体复制时的错误不能被正确修复时，就容易积累各种基因的损伤和突变，而且这些损伤和突变具有相当的随机性。因此，虽然范可尼贫血患者受精卵的基因组序列的生命密码可能并不携带非常多的基因突变，但随着体细胞的分裂和增值，不同器官的细胞都有可能产生不同的基因突变。导致功能缺陷的基因突变便可能导致器官的发育异常，因此范可尼贫血患者常伴有不同器官的发育畸形。而且，突变的积累也可能会导致致癌基因的形成，因此范可尼贫血患者多为癌症易感体质，可能会发展为肿瘤或白血病。由于人体血液系统中每天都需要由造血干细胞分裂、增值，并分化出大量的血液细胞，在造血干细胞水平积累的基因损伤，便可以导致造血干细胞功能的损伤。因此范可尼贫血患者虽然其它器官异常表现可有不同，但常常都有共同的贫血症状，成为先天性再生障碍性贫血中最常见的一种。
随着基因研究的深入，从1992年首次报道了4个基因可能与FA相关，到现在已经鉴定了15种基因与FA的发病有关。这些基因多位于常染色体上，导致常染色体隐性遗传的范可尼贫血，也有基因位于X染色体上，呈X连锁遗传的特征。这些基因都是编码范可尼贫血互补群蛋白成员的，因此这些基因的突变都将导致范可尼贫血互补群蛋白功能的异常，从而导致发病。在已鉴定的FA相关基因中，以FANCA（约60%）、FANCC（约15%）和FANCG（约10%）在各种族人群中突变发生比例最高。
典型的范可尼贫血具有家族史，患者常常伴有先天发育畸形，但由于为隐性遗传病，很多患者常常追踪不到家族史，而且很多患者难以检查到显著的身体畸形。而再生障碍性贫血有很多种，环境因素、感染、自身免疫等都可导致出现再生障碍性贫血，他们的治疗方案和预后都与范可尼贫血有很大的不同。因此对于儿童再生障碍性贫血患者，正确诊断或与范可尼贫血鉴别诊断就非常重要。
染色体断裂实验虽然是范可尼贫血诊断的特异性指标，但也有相当一部分患者染色体断裂实验可以表现为正常。随着相关基因突变的研究和技术的发展，基因检测也逐渐应用于范可尼贫血的诊断，而且基因检测具有更多的确定性，一旦检测到确定的基因突变，将是疾病诊断的有力证据。为帮助临床诊断和鉴别诊断再生障碍性贫血与范可尼贫血，我们开展了范可尼贫血相关基因检测，用DNA测序的方法对上述三种基因进行突变分析。
我们在该项目开展近3个月以来，共检测到了5例范可尼贫血基因突变的患者。其中一个是6岁的“小”女孩，发育明显比同龄孩子迟缓，皮肤黑，眼间距宽，拇指畸形。来我中心门诊就诊时，医生即高度怀疑范可尼贫血。实验室的染色体断裂实验和基因突变分析的结果给出了有力的证据，患者病情很快就得到确诊。患者家族中还存在近亲结婚的情况，我们正在对这例家系的所有成员进行范可尼基因突变的分析。也有一例患者临床并无显著的发育畸形，染色体断裂实验阴性，但基因突变阳性。这种情况可能因为基因突变对范可尼贫血互补群的修复功能影响程度不同所致。
范可尼贫血是一种由于生命密码修复功能缺陷导致的一组遗传病，患儿多幼年或青少年发病，多伴先天发育畸形，并且往往为癌症易感体质。但由于常常追踪不到家族史，部分患者先天发育畸形可不显著，导致与其它原因导致的继发性再生障碍性贫血鉴别诊断的困难。染色体断裂实验和相关基因突变检测可以为范可尼贫血的确诊和鉴别诊断提供有力的依据。
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