去泛素化酶USP3稳定KLF5蛋白促进三阴性乳腺癌细胞生长
10月17日，Journal of Biological Chemistry 期刊以USP3 promotes breast cancer cell proliferation by deubiquitinating KLF5 为题，在线发表了中国科学院昆明动物研究所陈策实组的研究成果。该研究揭示了去泛素化酶USP3部分通过去泛素化KLF5促进乳腺癌细胞生长的功能和机制。
KLF5是一种锌指转录因子，在基底型三阴性乳腺癌（TNBC）中过表达，其mRNA和蛋白水平高表达与乳腺癌患者预后不良相关。之前的多项研究表明KLF5通过调控下游靶基因FGF-BP(Oncogene, 2009)、mPGES1(JBC, 2013)、TNFAIP2 (Oncogene, 2017)、Slug (J pathology, 2018)等的转录，促进乳腺癌细胞的增殖、干性、存活、迁移、肿瘤生长和转移。
KLF5是一个有潜力的治疗靶点。但是从药物研发的角度考虑，转录因子本身并不是一个理想的抗癌药物的直接靶点。因此，KLF5上游的正向调节因子，尤其是酶，可能是TNBC更好的靶标。之前的研究表明，KLF5是一种不稳定的蛋白，可以被E3泛素连接酶(包括WWP1和SCFFbw7等) 泛素化后被蛋白酶体降解。KLF5泛素化是一个可逆的过程，可以被去泛素酶(DUBs)逆转。研究人员之前确定了ATXN3L (Oncotarget, 2015)和BAP1(Nature Communications, 2015)是KLF5的DUB。然而，内源性ATXN3L蛋白迄今尚未被检测到。虽然BAP1促进乳腺癌细胞的生长和迁移，但在乳腺肿瘤中，BAP1和KLF5的表达水平是否相关尚不得知。研究人员前期筛选发现USP3是KLF5的另外一个候选DUB。
该研究发现USP3是KLF5一个新的DUB，敲低USP3表达导致KLF5蛋白表达下降，下游靶基因FGF-BP表达下降。USP3和KLF5蛋白在细胞核相互作用，减少KLF5泛素化水平和降解速度。功能上，USP3表达后细胞增殖受到抑制，进一步证明USP3部分通过稳定KLF5蛋白水平来促进乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长。USP3蛋白在三阴性乳腺癌的表达和KLF5正相关，它们高表达水平预示着患者预后不良。该研究揭示了调控KLF5蛋白的一种新的正调控机制。USP3可能是TNBC患者的一个治疗靶点，因为USP3的缺失会抑制肿瘤生长，同时使乳腺癌细胞对化疗药物更加敏感。
昆明动物所博士吴莹莹为文章的第一作者，昆明动物所研究员陈策实和云南省肿瘤医院副教授陈文林为文章的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金项目等的资助。
USP3稳定KLF5蛋白促进乳腺癌
