病例分析：你带的颗粒是不是有毒？
我渐渐就安于我的现状了，对于我的孤独，我也习惯了。总有那么多的人，追寻一些甜蜜温暖的东西，他们喜欢的永远是星星与花朵。但在星星雨花朵之中，怎样才能显得出一个人坚定的步伐呢。
很久之前的病例，还是在急诊值夜班时的事情，至今记忆犹新是因为这两位患者让我第一次去深入了解一种凶险的疾病，这种疾病如果我们能够早期发现线索报告临床，患者得到及时的治疗干预预后有可能是完全不一样的。这是我首先看到的其中一位患者的血常规检测结果，如下图，男，35岁。
三系减低，单核细胞群（绿色）比例偏高，无论是哪一条都触及了我们的复检规则，于是推片染色准备镜检。由于已经养成了遇到不正常的血常规结果就会去查阅患者病史的习惯，于是在等待染色的时间里就翻开了患者的病历：
不看不知道，一看吓一跳，原来患者之前已经检测过多次血常规，12.01到12.04，再到12.08（本次血常规结果）。一比较，8天的时间，患者的全血细胞一直在持续下降，尽管12.05做的骨髓涂片细胞形态学检测未发现异常，但我当时的第一感觉是这个患者十有八九是那些扫地工变成了小吃货，把血液细胞都吃掉了，这种情况医学上我们称之为噬血细胞综合症（hemophagocytic syndrome，HPS），又名噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH）。
查阅了HLH的相关资料，了解到正常情况下，吞噬细胞像清洁工一样，只会清理衰老退化或个别异常变异的细胞，保持我们自身的细胞更新代谢以及各项功能的正常运转。但是某些原因下，比如先天性的细胞基因缺陷，或者后天的感染，恶性肿瘤（NK/T细胞淋巴瘤常见）或风湿免疫性疾病（儿童常见青少年特发性关节炎，成人常见成人STILL病及SLE）等，可以导致淋巴细胞，单核细胞和吞噬细胞系统的异常激活和增殖，分泌大量的炎性因子，致使吞噬细胞彻底变成了一个个的吃货，把正常的血液细胞都吃掉了。临床表现主要以持续性发热，肝脾肿大，全血细胞减少以及骨髓，肝脾淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
目前HLH缺乏特异性诊断方法。现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准，满足以下2条之一便可建立HLH诊断：
1、符合HLH的分子诊断
PRF1，UNC13D，STXBP2，Rab27a，STX11，LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3B1，MAGT1，CD27等病理性突变。
2、满足以下8条中的5条诊断标准
①发热：体温>38°C，持续>7天；
②脾大；
③血细胞减少（累及2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L（新生儿：血红蛋白<100g/L），血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能障碍所致；
④高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：空腹甘油三酯≥3.0mmol/L（≥2.65g/L）或高于同年龄组的3SD，纤维蛋白原≤1.5g/L或低于同年龄组的3SD；
⑤骨髓、肝脾或淋巴结中发现噬血细胞；
⑥NK细胞活性减低或缺乏（根据当地实验室指标）；
⑦铁蛋白≥500μg/L；
⑧可溶性CD25（sIL-2R）≥2400U/mL。
本例患者目前只有发热，肝脾肿大以及全血细胞持续性减少三个支持性的指标，需要进一步检查以确诊或排除。
很快，外周血涂片可以镜检了，显微镜下可以见到如下图所示细胞。这一类淋巴细胞胞体不规则，胞浆量丰富，胞浆中可以见到大量的紫红色颗粒，且类型单一，跟反应性的淋巴细胞长得不一样。而且胞浆中带颗粒的成熟淋巴细胞一般是NK细胞或者T细胞或者NKT细胞，胞浆中的颗粒可能含有颗粒酶，穿孔素等细胞毒性物质。整体看起来不像是好细胞。
于是写上备注并打电话与临床沟通，提示患者可能为NK/T细胞相关淋巴瘤细胞骨髓浸润，且可能并发HLH，建议进一步做相关检测。
查阅资料，总结了一些NK/T细胞淋巴瘤的类型及特征，如下表所示，不同的类型发病年龄，累及部位及临床症状不尽相同。而且这些淋巴瘤大多数都和EBV相关，这个患者会是哪一类型呢？有没有EBV的感染呢？
次日，这位患者的其他检测结果也相继出来了，外周血淋巴细胞亚群提示NK细胞比值增高，生化指标铁蛋白升高，但HLH的诊断依然证据不足。Fib也没有降低，TG也不高。
患者也做了风湿免疫性疾病的相关指标，结果显示阴性。
然而，病毒的相关检测显示EBV DNA阳性，提示患者存在EBV现症感染。
骨髓流式细胞学检测提示有表型异常的NK/T细胞。
骨髓活检提示骨髓中存在有少量的异型淋巴细胞。
外周血细胞FCM提示有表型异常的NK细胞。
患者的淋巴结活检结果提示为EBV相关的淋巴细胞增殖性疾病。
患者最终诊断为EBV相关的NK细胞增殖性疾病，并发HLH。经过一个周期的化疗，以及对症支持治疗，患者RBC及HG保持稳定，不再下降，但WBC及PLT一直保持在低值。在入院一个半月之后患者要求出院。遗憾的是没有后续随访，但欣慰的是出院时患者诊断明确，而且病情没有继续恶化。
时隔四个多月，在审核血常规结果时碰到了另外的病例。男，18岁，WBC明显增高，PLT极低，散点图提示可能是急性白血病。
这样的结果肯定是要推片染色复检，结果就看到了下图的细胞。
相似的细胞形态让我想起了之前的NK细胞增殖性肿瘤伴发HLH，这例不会也是NK细胞吧？翻开了病历。
发热，肝脾肿大，血小板减少，凝血功能障碍。不会这么巧也并发了HLH吧?
随后，这位患者的其他检测结果也出来了。肝肾功能严重受损，心肌酶异常增高，电解质失衡。
动脉血气分析显示代谢性酸中毒合并呼吸性碱中毒。
凝血功能障碍，PT和APTT及TT延长，Fib降低，DD和FDP增高，有可能并发DIC。
EBV IgG阳性，CMV IgM弱阳性，CMV IgG阳性。
因为患者病情危急，凝血功能障碍，故而没有做骨髓穿刺，只对外周血细胞进行了流式细胞术的检测，提示存在异常的NK/T细胞。
对照下图王卉老师总结的NK/T细胞淋巴瘤的FCM表型，并结合患者的临床症状，怀疑这位患者可能是侵袭性NK细胞白血病，但遗憾的是怀疑终究是怀疑，最终还是没有搜集够足够充分的证据来确诊。
侵袭性NK细胞白血病是系统性的肿瘤性NK细胞增殖性疾病，临床表现多数呈侵袭性暴发性，有明显的B症状（发热，体重下降，黄疸，肝脾肿大等），常合并多器官功能衰竭，凝血障碍及噬血细胞综合症，可有多浆膜腔积液，中位生存期<2月，对化疗反应差。常和EBV感染有关。目前国内外对侵袭性NK细胞白血病尚无统一的诊断标准，其诊断主要依据患者的临床表现，细胞形态学，遗传学及免疫学特征综合考虑，并排除其他引起颗粒性淋巴细胞增多的疾病。
本例患者在入院后第三天抢救无效自动出院。从患者开始发病到最终出院总共不过10天左右的病程，其白血病细胞形态及临床过程和侵袭性NK细胞白血病较为相似。与其不符合的地方是侵袭性NK细胞白血病中位发病年龄40岁，发病高峰为20-30岁和40-50岁，本例患者只有18岁。
遗憾的是没有做EBV DNA的检测，不能明确患者是否有EBV现症感染。也未做HLH的其他相关检测，不能明确是否伴发HLH。
假如早一天或者两天，又或者更幸运地，在患者发病的前两天我们检验人员就能够发现他外周血的异常并提示临床，这位患者的病程和预后是不是会有些许改善呢?
最终患者的出院诊断如下图所示。
结语：通过这两个病例，让我深刻地记住了NK细胞相关淋巴瘤/白血病的主要特征。以后如果再看到相似的细胞一定会想到这些关键词：带颗粒NK/T，EBV常出力，伴噬血要牢记，进展快早干预，提示临床要给力。
