PARP抑制剂用于BRCA1/2及HRR突变mCRPC,NGS检测是关键(一)
前列腺癌是男性第二大常见癌症,2015年全世界诊断出新病例约160万,其死亡率很高。前列腺癌的发展通常由称为雄激素的男性性激素(包括睾丸激素)驱动。尽管使用了雄激素剥夺疗法(ADT)来阻断男性性激素的作用,但当前列腺癌生长并扩散到身体其他部位时,就会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。
大约 10-20% 的晚期前列腺癌患者会在五年内进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),并且有 84% 发生转移,变成转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在没有转移的去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中,有 33% 可能在两年内发生转移,变成转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。尽管适用于mCRPC可用的治疗方法有所增加,但是mCRPC的5年生存率仍然很低。
2020年5月15日,FDA加速批准了 鲁卡帕利(Rucaparib,Clovis Oncology)用于先前接受过雄激素受体治疗和紫杉醇类化疗方案治疗的携带有害BRCA1/2突变(胚系和或体系)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。1 值得一提的是,这也是首款获批用于治疗mCRPC患者的PARP抑制剂,大约 12% 的mCRPC患者携带BRCA1/2基因突变。
另外,需要知道的一点就是,FDA此次批准鲁卡帕利(Rucaparib)上市的时候并没有批准其伴随诊断设备(检测mCRPC患者中的BRCA1/2突变)。2
仅隔三日,2020年5月19日,FDA又批准了 奥拉帕利(olaparib)用于先前接受过恩杂鲁胺(阻止雄激素受体激活)和阿比特龙(抑制雄激素合成)治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)成人患者。3 值得一提的是,这也是首款获批用于治疗HRR基因突变mCRPC患者的PARP抑制剂,大约 25% 的mCRPC患者携带HRR基因突变。
同时,FDA还分别批准了 FoundationOne CDx(Foundation Medicine)及 BRACAnalysis CDx (Myriad Genetic)作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备,分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。3
▲ FDA批准奥拉帕利用于g/sHRR突变mCRPC
士别三日当刮目相待,短短几日,PARP抑制剂在mCRPC患者中的生物标志物便从BRCA1/2两个基因拓宽到了HRR一系列基因(包括BRCA1/2),即从12%的mCRPC人群扩展到25%的mCRPC人群,PARP抑制剂的获益人群也近乎增加了一倍。
但是,有几点需要我们注意:
① 需要根据PARP抑制剂(鲁卡帕利/奥拉帕利)获批适应症的生物标志物区分胚系(germline,简称g)和体系(somatic,简称s)突变。
所谓的胚系突变是指来源于父母生殖细胞的突变,可以用血液(白细胞)、唾液及口腔拭子等样本进行检测;所谓的体系突变是指除了生殖细胞以外其他细胞的突变,这里特指肿瘤细胞的突变,可以用肿瘤组织或者血液(血浆ctDNA)进行检测。肿瘤组织/ctDNA检测一般包括胚系和体系突变,想获纯体系突变,一般通过白细胞对照(或突变丰度/数据库)将胚系突变过滤即可。
鲁卡帕利:针对gBRCA1/2或sBRCA1/2突变,用肿瘤组织检测即可。
奥拉帕利:针对gHRR或sHRR突变,用肿瘤组织检测即可;针对gBRCA1/2,用血液(白细胞)检测即可。
② 需要区分有害(pathogenic)突变及可能有害(likely pathogenic)突变。
根据国际癌症研究机构(IARC)、美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)及胚系突变等位基因解读实证联盟(ENIGMA)的分类标准,将BRCA等基因变异按照风险程度由高至低分为以下5类:
鲁卡帕利:针对有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突变,所以是5类(致病性突变)突变才符合用药。
奥拉帕利:针对有害或疑似有害gHRR或sHRR突变,所以是5类(致病性突变)突变或4类(可能致病性突变)突变都符合用药。
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