自杀基因的作用机理

目前研究较多的自杀基因主要有单纯疱疹病毒-胸腺嘧啶核苷激酶（HSV-tk）和大肠杆菌胞嘧 啶脱氨基酶。HSK-tk首先由Mcoiten等于1986年报告，肿瘤细胞基因修饰后表达HSV-tk。1990年报告应用逆转录病毒载体转导HSK-tk基因治疗肿瘤，并对随后应用GCV敏感。

GCV是一种核苷酸类似物，它在tk作用下形成一磷酸丙氧鸟苷，然后再转化为三磷酸丙氧鸟苷，作为链的终止剂，干扰细胞分裂时DNA的合成，最终导致细胞阻抑或死亡。

Culver等1992年报道，尽管只有一部分肿瘤细胞转导HSK-tk，应用GCV后却引起戏剧性的肿瘤抑制或遇缩，不但转基因的肿瘤细胞被杀灭，而且周围大量未转染的细胞也被杀死。这种现象就称为旁观者效应。

由于哺乳动物细胞内不含有CD基因，转导CD基因的细胞可将无毒性的5-FC转化为对哺乳动物细胞有毒性的5-FU，从而导致细胞死亡。Huber等1991年报告，通过逆转录病毒载体转导CD基因，结合应用5-FC)治疗肝细胞癌，在该系统中引发旁观者效应。Huber等报告4%的肿瘤细胞在转导CD基因后即可产生明显的抗肿瘤效应。

Caneo等报告自杀基因除引起大部分肿瘤细胞死亡消退外，残余肿瘤表现大量纤维化反应。平均癌细胞数量比对照组减少60%以上。有些肿瘤中癌细胞完全消失，并且在癌细胞坏死的肿瘤组织中发现有巨噬细胞和CD4+、CD8+淋巴细胞，表明局部有特异性主动免疫反应发生。