神经信号通路化合物库在神经退行性疾病研究的应用-3
■ 细胞程序性死亡及衰老
多年来，神经退行性疾病相关细胞程序性死亡分子机制都是研究热点之一，即使存在不少争议，但可以确定的是，细胞程序性死亡是某些神经退行性疾病的一个重要特征。程序性细胞死亡不是神经退行性疾病患者神经细胞的主要死亡方式，但它对神经损伤的影响也是不可忽视的。衰老也是一些神经退行性疾病如
AD，PD 的重要影响因素。
小编看报道：2018 年 8 月，哈佛医学院袁钧瑛教授课题组在 Cell 上发表的论文 “TBK1 Suppresses RIPK1-Driven Apoptosis and Inflammation during Development and in Aging ” 揭示了细胞程序性死亡与衰老影响神经退行性疾病的相关机制。
图 5. TBK1 在发育和衰老过程中抑制 RIPK1 驱动的细胞凋亡和炎症 [7]
小编叨叨：虽然目前没有能够治疗神经退行性疾病的药物，但我们还有“守城”之策——神经保护剂，以缓解神经退行性疾病的发展。
神经保护剂
目前研究表明，在神经退行性疾病的治疗中，神经保护剂虽然不能逆转已发生的损伤，但可以防止进一步的神经损伤，具有减缓中枢神经系统的退化作用，延缓疾病的进展。常用的神经保护剂有：
■ 钙离子拮抗剂
由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂能防止神经元内钙超载，减轻细胞肿胀。代表药物如：尼莫地平 (Nimodipine)、尼卡地平 (Nicardipine) 、氟桂嗪 (Flunarizine) 等已广泛用于临床治疗，且作用明显。
■ 谷氨酸拮抗剂
细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离子内流，而钙的内流又可激活多种酶类，最终损害细胞。谷氨酸拮抗剂能阻断 NMDA 受体，同时降低钙离子内流，从而保护神经元。这些拮抗剂包括 Cerestat、Selfotel、依利罗地 (Eliprodil) 等 。
■ 谷氨酸释放抑制剂
谷氨酸释放抑制剂 BW-619C89 能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。动物试验中，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。
■ GABA 受体激动剂
GABA 是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用。GABA 受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用，如 Muscimol、MK-801 等。
■ 自由基清除剂
缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基是再灌注脑损伤的重要因素。Demerle-Pallardy 等报道，应用抗氧化剂
BN80933 取得了良好的实验结果。BN80933 是一种双重氧化抑制剂，可有效地抑制 NOS 和脂质过氧化。另外，超氧化物歧化酶
(SOD)、维生素 E、维生素 C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作用。
■ 细胞膜稳定剂
动物实验和临床证实，胞二磷胆碱 (Citicoline) 可促进神经细胞的磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2 的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成恢复 Na+-K+-ATP 酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。
虽然临床中已经开发出多种神经保护药物，但目前所使用的神经保护药物存在很多不足。例如，常用的神经保护药物，如脑复康等促进脑代谢药物仅对很少一部分患者起效。此外，一些人工合成的神经生长因子和脑源性神经营养因子很难进入大脑，因此对于神经退行性疾病的治疗效果也并不理想。因此很有必要开发新的神经保护药物。
MCE 新推出一系列神经信号通路、神经退行性疾病及神经保护相关化合物库，以支持神经相关疾病相关的科学研究。
| 相关化合物库 | 作用 |
| 神经保护化合物库 | 收录了 400+ 种具有潜在神经保护作用的化合物，这些化合物主要靶向神经保护通路中的主要靶点，如钙离子通道，钠离子通道，腺苷 A1 受体等；是开发神经保护药物，研究神经保护机制的有效工具。 |
| 抗阿尔茨海默病化合物库 | 收录了 400+ 种具有抗阿尔兹海默病活性的化合物及靶向阿尔兹海默病主要靶点的化合物；是研究阿尔兹海默病发病机制及开发抗阿尔兹海默病药物的有用工具。 |
| 神经信号化合物库 | 收录了 1300+ 种神经信号相关的小分子化合物，是研究神经调控及神经疾病的有用工具。 |
| 神经递质受体化合物库 | 提供 900+ 种神经递质受体相关的化合物，可以用于神经系统疾病药物的筛选。 |
| 可透过中枢神经系统化合物库 | 收录了 400+ 个具有明确报道可以透过血脑屏障的小分子化合物，是开发脑部疾病药物如脑瘤、精神障碍和神经退行性疾病等有效的工具。 |
MCE 的所有产品仅用作科学研究，我们不为任何个人用途提供产品和服务
总结：
神经退行性疾病的病因尚未明了，目前研究发现的影响疾病发生和发展的机制主要包括：蛋白错误折叠和聚集、神经炎症、细胞程序性死亡及衰老。神经退行性疾病还无法治愈，主要是依赖神经保护剂来减缓中枢神经系统的退化，延缓疾病的发展。因此，新药物的开发和新治疗手段的探索势在必行。
参考文献
1. World Alzheimer Report 2018.
2. Sweeney, et al. Protein misfolding in neurodegenerative diseases:
implications and strategies. Transl Neurodegener. 2017;6: 6.
3. Miquel Vila, et al. Targeting programmed cell death in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci. 2003 May;4(5):365-75.
4. Mohammad Amir Mishan, et al. Pathogenic Tau Protein Species:
Promising Therapeutic Targets for Ocular Neurodegenerative Diseases. J
Ophthalmic Vis Res. 2019;14(4): 491–505.
5. Michelle L Block, et al. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering
the molecular mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2007 Jan;8(1):57-69.
