七、治疗

    生活方式调整

    高血压的治疗包括药物治疗和非药物治疗。生活方式调整是非药物治疗最基本的组成，使用药物治疗的患者也应进行生活方式调整。新指南提出，生活方式调整降压效果与单药治疗相当，但其最大的限制在于难以坚持。表7总结了生活方式调整的内容。

    药物治疗原则

    （1）经过3个月的生活方式调整，若1级高血压患者血压仍未达标，或糖尿病、冠心病及合并蛋白尿的慢性肾脏病患者血压>130/80mmHg,应开始药物治疗；2级以上高血压或上述特殊人群血压≥150/90mmHg应开始降压治疗。

    （2）降压治疗主要获益来源于血压降低本身，一般来讲，不依赖于应用何种降压药物。大量数据来自于迄今最大的荟萃分析，147项临床研究，958000例患者参加，除β受体阻滞剂在心肌梗死后以及钙通道阻滞剂预防卒中有额外的益处，其他类降压药物在同等降压的情况下，预防冠心病和卒中的作用相似。与安慰剂相比，收缩压每降低10mmHg,舒张压每降低5mmHg,冠心病减少22%,卒中减少41%.

    （3）—些随机对照研究也显示，某一类降压药物或联合可能比其他降压药物或联合对于降低卒中、终末期肾病或心血管事件更好。不同临床情况降压药物推荐见表8,不适合或禁忌的药物使用见表9.

    （4）降压效果与治疗前血压水平有关，也与不同降压药物的使用策略有关。新指南推荐“10和5原则”（图3、4）以预测单药治疗或联合治疗血压的降低幅度，也用于预测血压达标需要联合几种药物。

    （5）降压药物治疗流程采用“PROCEro”策略（图2）。P:患者既往用药经验，尤其注意服用某种药物的不良反应；药物相关不良反应在利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂通常是剂量相关性的，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或ARB常与剂量无关；R:存在的合并危险因素，如代谢综合征和糖耐量异常的患者不应首选利尿剂和β阻滞剂；O:器官损害，包括亚临床器官损害或相关的心血管状况可能首选某类降压药物或联合（表8）；C:禁忌证（表9）；E:专家或医生的判断是最重要的，指南在治疗个体患者时只能作为参考；E:费用，需要考虑，但不应超过疗效、耐受性和患者保护效应；D:治疗依从性。理想的服药时间一直以来都存在争议，既往降压药物常规晨起服用，但近年则改为睡前服用，更有利于夜间血压的控制。ACEI、ARB及钙通道阻滞剂都有睡前给药安全有效的证据，利尿剂和β受体阻滞剂尚无相关数据。

    （6）另一重要问题是使血压达标的时间。VALUE研究给出了重要信息。缬沙坦为基础的治疗组在最初3个月患者血压较氨氯地平组高3.8mmHg,其除心力衰竭以外的其他终点事件在前3个月均高于氨氯地平组。3个月后两组患者血压趋于一致，各种终点事件也无显著差异。SCOPE研究同样显示治疗组较安慰剂组前3个月心血管事件发生率更低。因此，新指南推荐3个月血压达到靶目标，高危患者最好在1个月达标。

    单药治疗

    （1）利尿剂

    噻嗪类利尿剂和噻嗪样利尿剂（吲达帕胺、氯噻酮等）均是降压基本药物。其优势表现为：①临床试验及荟萃分析均显示利尿剂是降低心力衰竭最好的药物；②ACEI或ARB降压幅度不足时可作为联合用药；③未应用利尿剂控制不好的高血压不能称之为“顽固性高血压”.ACCOMPLISH研究显示，噻嗪类利尿剂为基础的治疗组心血管保护作用在正常体重者较肥胖者差，而钙通道阻滞剂在不同体重亚组中无差异。由于亚洲人体重偏轻，噻嗪类利尿剂在亚洲应用效果相较欧美可能差一些。

    应用利尿剂的主要顾虑在于其较多的代谢不良反应，包括降低血钾、升高尿酸、增加胆固醇和甘油三酯。男性低钾血症的发生率高于女性，并与剂量和年龄相关，联合应用氨苯蝶啶并不能减少低钾血症的发生。噻嗪类利尿剂使低钠风险增加5倍，尤其以老年人和高eGFR者多发。降压治疗应小剂量应用，以减少电解质紊乱的不良反应。

    荟萃分析显示噻嗪类利尿剂增加新发糖尿病风险。利尿剂诱发的糖尿病对心血管事件的长期影响尚存争议。ALLHAT研究的事后分析显示，尽管氯噻酮组患者新发糖尿病增加，但糖耐量异常患者随访4——8年后冠心病事件发生率氯噻酮组反而低于氨氯地平组。争议在于，4——8年对于观察新发糖尿病的负面影响可能太短。一项随访16年的队列研究显示，新发糖尿病预示心血管事件的作用与原有糖尿病者无异。一项随访28年的降压研究显示，新发糖尿病患者心血管风险显著增加。平均观察时间由新发糖尿病至卒中为9.1年，至首次心肌梗死为9.3年。

    所有噻嗪类利尿剂的降压作用是否相同？MRFIT研究中氯噻酮降压幅度优于氢**。尚无研究直接比较吲达帕胺与噻嗪类利尿剂的疗效。对于心血管保护作用，不同利尿剂间尚无头对头的比较。随机对照研究中氯噻酮均取得良好结果，荟萃分析显示其心血管保护作用优于氢**。上述资料显示氯噻酮可能是高危高血压患者降压治疗首选的噻嗪样利尿剂。但头对头研究***前，尚不能得出最终结论。

    盐皮质激素受体拮抗剂主要用于原发性醛固酮增多症和顽固性高血压。已有确凿证据显示，醛固酮受体拮抗剂显著降低严重收缩性心力衰竭及心肌梗死后患者的死亡率，但对于高血压合并收缩性心力衰竭患者，在心力衰竭标准治疗基础上加用该药是否会带来额外的受益尚无证据。顽固性高血压加用螺内酯治疗研究（ASPIRANT）是目前唯一双盲随机对照评价醛固酮受体拮抗剂对顽固性高血压疗效的研究。在原治疗基础上加用螺内酯使ABPM的收缩压降低8.9mmHg,同时显著改善白蛋白尿。在肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂，需注意高钾血症和eGFR快速降低，应密切监测。血清钾>5.0mmol/L禁用醛固酮受体拮抗剂，eGRF<30ml/（min?1.73m2）慎用。

    袢利尿剂降压效果较噻嗪类利尿剂弱，主要用于心力衰竭合并水肿或更严重的慢性肾脏病[eGFR<30ml/（min?1.73m2）]患者。不应作为一线降压药物。可以与噻嗪类利尿剂合用。

    其他保钾利尿剂，如阿米洛利、氨苯蝶啶等，阻断上皮钠通道，广泛用于已经服用其他排钾利尿剂的高血压患者，可作为二线用药。尚无临床研究评价这类药物降压的有效性，不应常规应用。

    （2）β受体阻滞剂

    β受体阻滞剂是否可以作为一线降压药物可能是高血压指南最具争议的问题。根据最大的荟萃分析结果，所有几大类降压药物与安慰剂相比均能降低冠心病和卒中发生风险。新指南建议阿替洛尔以外的β受体阻滞剂作为一线药物，尤其适用于合并冠心病、有心肌梗死病史及心律偏快（>80次/分）的患者。阿替洛尔不同于其他β受体阻滞剂的原因可能在于：①降低中心动脉压和脉压的作用较差；②半衰期较短，仅6——9小时，而临床研究中大多数阿替洛尔均每日一次服用。

    支气管哮喘是β受体阻滞剂的绝对禁忌证，包括β1受体选择性或非选择性者，但慢性阻塞性肺疾病不是其禁忌证。β受体阻滞剂主要的不良反应为减弱性功能、乏力、降低运动能力和增加体重。另一重要的不良反应是增加新发糖尿病（尤其与利尿剂合用时）。

    （3）钙通道阻滞剂

    钙通道阻滞剂是亚洲应用最广泛的降压药物，没有绝对禁忌证。几项大型临床研究已显示，钙通道阻滞剂不仅能够降低血压，而且降低高血压或高危患者心血管发病率和死亡率。荟萃分析显示，钙通道阻滞剂预防卒中的效果优于其他类降压药物，原因可能来自于其强大的降压效果和降低血压变异性的能力。但二氢吡啶类钙通道阻滞剂与其他降压药物相比，降低心力衰竭的作用较弱。二氢吡啶类钙通道阻滞剂的主要不良反应为周围水肿（高剂量时多见）。联合使用ACEI、ARB或直接肾素抑制剂可能减轻这种不良反应。

    非二氢吡啶类钙通道阻滞剂包括地尔硫草和维拉帕米，较二氢吡啶类药物效果稍弱，但随机对照研究中其疗效并不逊于对照药物。地尔硫草和维拉帕米均经CYP3A4代谢，因此有较多的药物间相互作用，一般不作为一线降压药物应用。

    （4）ACEI

    ACEI在治疗高血压方面有大量的随机对照研究，甚至对于高危的高血压前期患者也有随机对照研究其与安慰剂和其他类降压药物相比的安全性和有效性。强适应症为心力衰竭、糖尿病和慢性肾脏病。ACEI主要的不良反应为咳嗽和血管性水肿。通常认为咳嗽在亚洲人更常见，是ACEI的类效应。血管性水肿最危险，但其发生率不足1%,尤其在中国人群中罕见。

    （5）ARB

    ARB降压及心血管保护作用与ACEI相似，已经为多项随机对照研究所证实。由于其良好的耐受性，临床应用甚至超过ACEI.ARB的耐受性在5种降压药物中最高，停药率最低。咳嗽和血管性水肿少见。

    （6）直接肾素抑制剂

    目前唯一的直接肾素抑制剂是阿利吉仑，已显示其降压有效，且对靶器官损害（如蛋白尿或左室肥厚）及心力衰竭标志物降低有益。高危糖尿病患者在已经使用ACEI或ARB的基础上加用阿利吉仑，由于一级终点未达统计学意义的升高及高血钾、低血压等不良反应增加而提前终止。同样方案在心力衰竭患者中的临床研究也是中性结果，但高血钾、低血压和肾脏损害的不良反应也有所增加。在65岁以上1级老年高血压患者中进行的APOLLO研究显示，阿利吉仑与氢**和氨氯地平联用安全有效。阿利吉仑的禁忌证同ACEI或ARB.

    （7）其他抗高血压药物

    α受体阻滞剂降压治疗应用不多，尤其在ALLHAT研究中显示与氯噻酮相比，多沙唑嗪增加心力衰竭的风险。多沙唑嗪可与其他药物联用治疗顽固性高血压，对良性前列腺增生有效，适用于老年男性高血压的治疗。中枢降压药物，如可乐定、α甲基多巴，不良反应多且未在随机对照研究中验证，不作为一线降压药物。直接血管扩张剂，如肼屈嗪和米诺地尔，也无降压治疗的随机对照研究，不应作为一线降压药物。肼屈嗪的不良反应包括反射性心动过速、溶血性贫血、血管炎、肾小球肾炎及狼疮样综合征。由于不良反应严重，米诺地尔仅用于严重高血压其他治疗效果不佳时。目前尚处于研究阶段的药物中值得一提的是LCZ696,一种双重作用的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂。有研究显示，与缬沙坦相比，LCZ696可使血压进一步降低，且无血管性水肿发生。

    联合治疗

    根据“10和5原则”,为达到目标血压，大多数高血压患者需要联合用药，新指南推荐早期联合治疗。荟萃分析显示，低剂量药物联合应用可提高疗效，减少不良反应。初始联合治疗还可增加患者治疗依从性，减少停药风险。

    （1）联合用药的选择新指南推荐的联合用药方式包括：①ARB+钙通道阻滞剂（A+C）；②ACEI+钙通道阻滞剂（A+C）；③ARB+噻嗪类利尿剂（A+D）④ACEI+噻嗪类利尿剂（A+D）；⑤β受体阻滞剂+钙通道阻滞剂（B+C）。

    不推荐或禁止的两药联合方式包括：①β受体阻滞剂+利尿剂（心力衰竭除外）；②ACEI+ARB;③（ACEI或ARB）+直接肾素抑制剂。

    没有随机对照研究检验任何3种降压药物联合应用降低心血管终点事件的效果。根据高血压发病的病理生理机制推荐ACEI（或ARB）+钙通道阻滞剂+噻嗪类利尿剂联合。ADVANCE研究的事后分析显示，培哚普利和吲达帕胺联合钙通道阻滞剂为降低2型糖尿病患者的死亡率提供进一步的保护作用。

    （2）单片固定复方制剂单片固定复方制剂在临床中的应用越来越多。一般来讲，单片固定复方制剂减少了药丸数量，与处方临时联合相比，显著提高了患者的治疗依从性。加拿大STITCH研究初始固定复方制剂与自由联合相比，患者收缩压显著降低5.4mmHg,达标率提高20%.单片固定复方制剂与自由联合相比，不良事件也有减少的趋势。单片固定复方制剂最成功的例子是北加利福尼亚高血压计划（KPNC,2001——2009年），高血压控制率由43.6%提高至80.4%,其中一个重要原因就是单片固定复方制剂的广泛应用。因此，新指南鼓励使用单片固定复方制剂，初始血压>160/100mmHg或特殊人群血压≥150/90mmHg时，单片固定复方制剂可以作为初始治疗。

    治疗流程（图2）

    初始治疗均应包括生活方式调整，药物治疗策略遵循PROCEED原则。对80岁以上老年人，当基线血压≥150/90mmHg时才考虑药物治疗，目标血压<150/90mmHg.基线血压>170/100mmHg时考虑初始两药联合治疗。3种药物联合不建议作为初始治疗。

    调整治疗流程

    降压药物一般在1——2周达到最大效应的50%——80%,因此调整治疗的周期应在2——4周。若治疗4周后血压仍未达标，建议调整治疗。详见调整治疗流程图（图5）。调整治疗首先需要确定服药的依从性，其次，根据HBPM或ABPM夜间血压情况调整服药时间。如果晨起血压高，将服药时间由早晨调整至睡前可能有效。

    非药物治疗

    （1）肾脏去交感神经术交感神经系统在顽固性高血压中发挥重要作用。最初非盲研究显示肾脏交感神经消融术能够有效降低诊室血压。而假手术对照的单盲SYMPLICITYHTN-3研究却未显示两组患者血压降低有显著性差异，安全性终点也无显著差异，使这一治疗方法的研究陷入停滞阶段。

    （2）其他非药物治疗**颈动脉窦压力感受器，激活中枢压力反射径路，减少交感外流，降低血压。265例顽固性高血压患者的随机双盲安慰剂对照研究，未达到急性反应和操作安全性的终点。所有非药物治疗，包括深脑**、脑干神经血管抑制等还在研究阶段，尚未达到临床应用要求。

    《中国医学前沿杂志》2015年第7卷第1期