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自体治疗性疫苗TLPLDC治疗高危黑色素瘤展现强劲疗效

2019.7.18

　　Elios Therapeutics是一家致力于开发创新型自体、颗粒递送、树突状细胞癌症疫苗的生物制药公司。近日，该公司公布了评估TLPLDC（肿瘤裂解物、颗粒加载、树突状细胞）疫苗治疗黑色素瘤IIb期临床试验的积极顶线数据。

　　这是一项前瞻性、随机双盲、安慰剂对照研究，在III期（晚期）或IV期（转移性）黑色素瘤已切除的患者中开展，评估了TLPLDC疫苗的疗效和安全性。研究的主要终点是两年无病生存（DFS），次要终点包括36个月的DFS和总生存期（OS），将在TLPLDC疫苗组和安慰剂组之间进行比较。该研究中，144例患者随机接受TLPLDC或安慰剂，以防止疾病复发。TLPLDC疫苗或安慰剂疫苗在完成标准护理（SoC）治疗后的3个月内开始接种，分别在0、1、2、6、12、18个月接种。患者按照SoC随访复发率。鉴于高危黑色素瘤患者中的早期复发率高，以及疫苗激活免疫系统需要时间，对意向性治疗（intent-to-treat，ITT）群体和治疗（per treatment，PT）群体进行预先指定的主要疗效分析。

　　结果显示，该研究达到了主要终点，在PT患者群体中，治疗第24个月，与安慰剂相比，TLPLDC疫苗将患者疾病复发风险显著降低。具体数据为：在研究入组的全部144例患者（ITT），包括那些从未或未完全接种疫苗的患者，安慰剂组的复发率为66%，而TLPLDC疫苗组的复发率为54%，意味着复发风险具有18%的临床意义降低，尽管在统计学上不显著，但降低了疾病复发的相对风险。然而，对已完成TLPLDC疫苗或安慰剂疫苗初级免疫（6个月）的所有患者开展的PT分析显示，安慰剂组的复发率为56%，TLPLDC疫苗组复发率为29%，代表着疾病复发相对风险在统计学上显著降低了50%。

　　独立数据安全监测委员会（DSMB）对研究结果进行了评估，确定没有安全性问题，只有三分之一的患者经历了相关不良事件（AE），大多数为1级或2级。此外，对所有患者的36个月随访数据的初步评估表明，TLPLDC疫苗的益处不仅持久，而且在24个月后仍然显示出益处。因此，DSMB建议研究继续按照协议推进，直至36个月DFS和OS里程碑终点，预计在2020年6月达到。

　　该研究的全部结果将在即将召开的医学会议上公布。洛杉矶诊所和研究所外科肿瘤学负责人、黑色素瘤项目共同负责人Mark B.Faries医学博士表示：“作为一名治疗医师，大幅度降低癌症复发的风险对于我和我的患者来说是一个很重要的任务。能够用患者自己的肿瘤来制造一种定制的疫苗，使他们能够免疫自己的癌症，这是一种令人兴奋的可能性。来自IIb期研究的数据显示出很强的临床受益，在完成疫苗初始免疫的患者中，复发风险降低了50%。此外，研究数据还证实了该疫苗的显著安全性，增加了其作为高复发风险患者潜在新治疗方案的吸引力。”

　　Elios Therapeutics公司首席执行官Buddy Long表示：“高危黑色素瘤是一种需要更安全和更有效治疗方案的侵袭性疾病。这是对高危黑色素瘤患者进行个体化癌症疫苗治疗的第一项积极的IIb期临床试验。我们相信该试验的结果支持将TLPLDC疫苗临床项目推进到III期临床。”

　　TLPLDC是一种自体治疗性癌症疫苗，由患者自身癌细胞制成，旨在刺激免疫系统识别肿瘤细胞并对抗患者特定（或独特）癌症：（1）这款免疫疗法通过在具有病原体相关分子特征（PAMPs）的颗粒内呈递肿瘤抗原；（2）携带肿瘤抗原的呈递病原体触发先天性和适应性双重免疫反应；（3）分泌高水平IL-12和IL-15，产生高亲和力CD8细胞毒性T细胞；（4）这一机制使反应克服IL-10抑制、在肿瘤处减少Treg、增加CD8 T细胞。

　　TLPLDC（肿瘤溶解物、颗粒装载、树突状细胞）疫苗是一种独特的免疫疗法，无论是在制造还是在递送方式上。该疫苗是个体化的，这意味着它是由患者的肿瘤和血液制成的。每一个患者的肿瘤都有一个独特的抗原特征，而血液中的树突状细胞是体内最有效的抗原呈递细胞。一旦注射了TLPLDC，它就会将患者的全部肿瘤抗原库输送到免疫系统，产生一种双重的先天性和适应性免疫反应，激活T细胞，并触发免疫系统识别、找出和摧毁任何含有源于其肿瘤的抗原和特定突变的细胞。

　　从历史上看，个体化癌症疫苗的研制相当困难，有时在肿瘤活检和给药之间需要几个月的时间。Elios公司已简化了手术流程，从切除肿瘤到注射疫苗的时间大约为两周。这使得个体化癌症疫苗具有高度可行性，最终将便于社区和学术肿瘤学家在实践中采用。

　　目前，TLPLDC疫苗正在美国主要的学术癌症中心进行治疗晚期黑色素瘤的IIb期临床试验，作为一种单一疗法，以及联合检查点抑制剂标准护理进行研究。

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