RET激酶抑制剂selpercatinib史上最大规模研究总缓解率达68%
2019年国际肺癌研究协会(IASLC)主办的第20届世界肺癌大会（WCLC）于9月7-10日在西班牙巴塞罗那召开。此次会议上，礼来（Eli Lilly）公布了支持注册口服RET激酶抑制剂selpercatinib（又名LOXO-292）治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。
LIBRETTO-001研究是有史以来在RET改变的癌症患者中报告的最大规模临床研究，数据显示：在先前接受过化疗、先前未接受过治疗的RET融合阳性NSCLC患者中，selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）分别为68%、85%。此外，selpercatinib是第一个和唯一一个显示出强大中枢神经系统（CNS）活性的RET抑制剂，CNS ORR高达91%。研究中，selpercatinib治疗的缓解具有持久性，安全性良好，治疗相关不良事件的停药率低（1.7%）。
基于该数据，礼来计划在年底前向美国FDA提交selpercatinib的新药申请（NDA），如果获得批准，selpercatinib将成为首个用于RET融合阳性NSCLC患者的基因组学指导治疗药物。
此次会上公布的数据如下：在注册数据集中，入组的前105例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，selpercatinib治疗的客观缓解率（ORR）为68%（95%CI:58-76%）。该患者群先前已过度预治疗（heavily pretreated）：先前已接受的系统方案中位数为3，55%的患者先前接受过抗PD-1/PD-L1抗体治疗，48%的患者先前接受过至少一种多激酶抑制剂治疗。无论先前的治疗方案如何，ORR具有相似性。高达50%的RET融合阳性NSCLC可能转移至大脑，在注册数据集中的脑转移子集患者中，selpercatinib治疗的中枢神经系统（CNS）ORR为91%（95%CI:59-100%）。
截至数据截止日2019年6月17日，中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月（95%CI:13.8-24.0）、中位无进展生存期（PFS）为18.4个月（95%CI:12.9-24.9）。由于大多数患者在数据截止日期仍保持缓解或病情没有进展，这些中位数据将随着时间的推移而继续成熟。在对入组LIBRETTO-001研究的所有531例患者的安全性分析中，selpercatinib具有良好的耐受性，只有9例患者（1.7%）因治疗相关毒性而停止治疗。。最常见的不良反应为口干、腹泻、高血压、肝酶升高、疲劳、便秘和头痛。
此外，会上还公布了selpercatinib在先前未接受治疗（treatment-naive，初治）的RET融合阳性NSCLC患者中的疗效数据，显示：分析的34例患者中，selpercatinib治疗的ORR为85%（95%CI:69-95），由于大多数患者仍保持缓解或病情没有进展，该治疗组的中位DOR和PFS尚未达到，
selpercatinib（LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的NSCLC、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。
selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，该药目前处于I/II期临床研究，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面，FDA已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1肿瘤免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。
selpercatinib由美国肿瘤学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外，还获得了Loxo公司多款靶向药物，包括：（1）“广谱”抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），与拜耳合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；（2）LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；（3）LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；（4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。
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