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DNA编码化合物库技术在化合物筛选上的作用

2020.8.18

  伴随着组合化学技术的发展,出现了成千上万的化合物,为大规模的药物筛选创造了物质基础。为了进行高效、高速、低成本的化合物筛选,最大限度地发现药物,高通量筛选技术应运而生并快速发展起来。在药物发现领域,DNA编码化合物库是一项可以在上亿化合物中进行化合物筛选,发现先导化合物以支持新药发现的前沿技术。该技术平台的建立在加快与优化药物研发的进程,降低研发成本方面起到了很大的作用。

  DNA编码化合物库(DEL)技术通过合成并筛选数以亿计的海量化合物,已发现具有新型结构的化合物,是利用组合化学的合成概念和DNA技术相结合而实现的。DNA编码化合物库筛选是将蛋白和整个化合物库进行筛选,是数量巨大的化合物同时筛选而不是传统的单个的化合物依次筛选。目前DEL技术不仅仅限于基础研究,已被国内外主要制药企业广泛采用,在药物研发中可拓展化合物筛选效果和提高先导化合物发现概率,用这个技术发现先导化合物,然后进行先导化合物优化后才能成为临床候选物。

  与传统药物筛选技术相比,DEL技术是一项新的高通量筛选技术,具有成本低、耗时短、效率高等优势,目前国内已有多家企业布局DEL技术。美迪西药物化学服务可以为客户提供药物化学、药物筛选服务、新药研发服务、先导化合物优化等,能够为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发外包服务,包括从活性化合物发现, 靶标验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

  DNA编码化合物库技术的主要操作步骤如下,首先是DNA编码化合物库的合成;然后是靶向蛋白亲和力筛选、 PCR扩增、DNA高通量测序,接下来是编码翻译、化学结构分析、 非编码化合物重新合成和化合物与靶向蛋白生物活性验证。

  DNA编码化合物库筛选技术的原理用一段特异的DNA序列来标记反应过程中的每一个小分子化合物,用组合化学的策略来大量合成百万级至百亿级连接有DNA序列的化合物文库。将DEL与目标蛋白进行亲和筛选,洗脱除去未与目标蛋白结合的化合物,从而得到能与蛋白结合的化合物集合。这些小分子化合物的DNA标记序列通过PCR扩增放大后由基因测序检测。因为DNA序列和小分子化合物一一对应,研发人员只需读取与目标蛋白结合的分子上的DNA序列,即可解码得到对应的分子结构式[1]。

  目前DNA编码化合物库技术已经广泛适用于新药研发领域的先导化合物的合成和化合物筛选当中,并且起到了非常大的作用。有文章报道,目前国内外的药物研发企业及其他科研机构,基于DNA编码化合物库,已经筛选出数量众多的活跃的苗头化合物,涵盖了小分子活性化合物和大环活性化合物,IC50最低达到0.3nmol。

  DEL平台目前已经取得了显著的发展,成为在高通量筛选之外的重要的化合物筛选工具。DNA编包服务,包括从活性化合物发现, 靶标验证,先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

  DNA编码化合物库技术的主要操作步骤如下,首先是DNA编码化合物库的合成;然后是靶向蛋白亲和力筛选、 PCR扩增、DNA高通量测序,接下来是编码翻译、化学结构分析、 非编码化合物重新合成和化合物与靶向蛋白生物活性验证。

  DNA编码化合物库筛选技术的原理用一段特异的DNA序列来标记反应过程中的每一个小分子化合物,用组合化学的策略来大量合成百万级至百亿级连接有DNA序列的化合物文库。将DEL与目标蛋白进行亲和筛选,洗脱除去未与目标蛋白结合的化合物,从而得到能与蛋白结合的化合物集合。这些小分子化合物的DNA标记序列通过PCR扩增放大后由基因测序检测。因为DNA序列和小分子化合物一一对应,研发人员只需读取与目标蛋白结合的分子上的DNA序列,即可解码得到对应的分子结构式[1]。

  目前DNA编码化合物库技术已经广泛适用于新药研发领域的先导化合物的合成和化合物筛选当中,并且起到了非常大的作用。有文章报道,目前国内外的药物研发企业及其他科研机构,基于DNA编码化合物库,已经筛选出数量众多的活跃的苗头化合物,涵盖了小分子活性化合物和大环活性化合物,IC50最低达到0.3nmol。

  DEL平台目前已经取得了显著的发展,成为在高通量筛选之外的重要的化合物筛选工具。DNA编码化合物库筛选技术因其巨大的潜力成为了一种强有力的新药筛选工具,在未来具有广阔的发展前景。

  [1] DNA编码化合物库在药物筛选和发现中的研究与应用[J].


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