关注不良妊娠患者的凝血时间延长

患者女，28岁，不孕症就诊，抗磷脂抗体、PC、PS、AT等常见易栓症检查均阴性。

凝血常规检查：

PT：13.4秒   （Ref:11.5-14.5）

APTT：43.8秒（Ref:29.0-42.0）

FIB：2.37g/L   （Ref:2.0-4.0）

TT：15.3秒     （Ref:14.0-19.0）

提示APTT轻度延长

內源凝血因子活性测定：

FVIII：41% 轻度减低，余凝血因子活性正常。

考虑为女性患者，建议进一步检测VWF：

VWF抗原：29.4%  （Ref:50-200）

VWF活性：27.5%   （Ref:58-188）

VWF低于30%可初步诊断1型VWD。

尽管尚不能确定该例患者不孕症是否与VWD相关，既往的相关报道也无明确证据表明VWD是不孕症的危险因素，但理论上这可能是一个间接或合并因素（例如VWD可致缺铁性贫血，从而导致卵巢功能受损、孕酮分泌减少），这也启发我们简单总结一下既往遇过的一些伴凝血时间延长的不良妊娠（如不孕、自然流产、死胎、宫内发育迟缓等）病例。

请注意：不良妊娠合并凝血时间延长不代表两者一定存在因果关系，本文内容仅供参考。

1. XII因子减低

印象中，不良妊娠患者的APTT延长最多见的原因似乎是XII因子减低。作为接触因子，XII因子减低并不引起出血，相反，由于FXII具有促纤溶活性，其缺乏被认为与血栓相关，但尚存在争议。在高加索人中FXII减低见于1.5%~3.0%的健康人，而自然流产人群FXII减低的比例在各项研究中差异很大，从2.9%~21.0%均有报道。

大部分研究肯定了FXII减低与不良妊娠的相关性，而且在不良妊娠人群中，FXII减低比其他易栓相关凝血成分（如抗凝蛋白、纤溶酶原、FXIII等）水平减低都要多见，其减低与基因变异、多态性、自身抗体等各种因素有关。病理机制可能与促胎盘微血管栓塞、激肽系统紊乱等有关，抗凝治疗或许有效，确切机制及处置策略仍有待进一步明确。

参考文献

1.Sotiriadis A1, Makrigiannakis A, Stefos T, Paraskevaidis E, KalantaridouSN.Fibrinolytic defects and recurrent miscarriage: a systematic review andmeta-analysis.Obstet Gynecol. 2007 May;109(5):1146-55.

2.Hans-Ulrich Pauer, et al.Factor XII deficiency is strongly associated withprimary recurrent abortions.FERTILITY AND STERILITY, VOL. 80, NO. 3, SEPTEMBER2003.

2.抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（APS）可导致复发流产、早产、死胎，而抗磷脂抗体中，狼疮抗凝物（LA）目前认为与APS临床事件最为相关，LA可导致APTT延长，因此对于发生过上述妊娠并发症的患者，若APTT延长，应检查抗磷脂抗体。当然，APTT正常也并不能排除APS，因为市售APTT试剂对LA敏感性各异。

由于疑诊APS孕妇多应用低分子肝素，而LA的检测是基于血浆凝固实验，因此需特别注意在送检LA之前停肝素类抗凝药1天，以避免LA假阳性结果。

参考文献

DanL. Longo. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. NEJM 2018.

3.异常纤维蛋白原血症

 异常纤维蛋白原血症合并不良妊娠的案例我们曾经报道过（异常纤维蛋白原血症与复发流产），凝血常规可表现为PT、APTT延长，纤维蛋白原CLAUSS法减低、PT衍生法正常，而FIB降解产物水平基本正常。异纤既可致血栓也可致出血，因此其导致不良妊娠的机制可能是两方面的，尽管大部分患者既往并无明显血栓或出血史。

 为数不多的处置报道中，维持纤维蛋白原活性（CLAUSS法测定）在正常水平有助于改善妊娠预后，是否需要结合抗凝等治疗则尚有争议，这取决于患者的具体病史和临床表现。

参考文献

MiesbachW, et al. Treatment of patients with dysfibrinogenemia and a history ofabortions during pregnancy. Blood coagulation and Fibrinolysis 2009,20:366-370.

4. V因子缺乏症

 既往曾遇过V因子缺乏症合并不孕、自然流产患者数例，患者多为V因子基因杂合突变，流行率大约千分之一，不算罕见，患者V因子轻到中度降低、大多无明显出血史。因此对于PT、APTT均延长的不良妊娠患者，可考虑排查V因子缺乏（也包括X因子缺乏）。由于没有市售V因子制剂，通常通过补充新鲜冰冻血浆来提升V因子水平，尽管一般来说确保V因子水平>15%即可满足止血需求，但对于合并不良妊娠的V因子缺乏患者，可能需要考虑维持更高的V因子水平。

 此外澄清一些误解：在高加索人群中流行率较高的易栓因素——V因子LEIDEN突变，在中国人群中极罕见，不建议常规检测相关基因，而检测V因子活性并不能筛查V因子LEIDEN突变。

参考文献

P. H. B. BOLTON-MAGGS. The rare coagulation disorders – review with guidelines for management from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors'Organisation. Haemophilia (2004), 10, 593–628

总之，对于不良妊娠患者，凝血检查并不只用于筛查患者凝血功能，或许还是发现病因的线索，凝血时间延长——即使只是延长一点——也值得进一步了解原因。