全球首款RNAi药物patisiran获批
Alnylam制药公司是RNAi疗法开发领域的领军企业。近日，该公司宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，支持批准RNAi药物patisiran，用于遗传性ATTR（hATTR）淀粉样变性成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病的治疗。如果获批，patisiran将以品牌名Onpattro上市销售。
CHMP支持批准patisiran，是基于III期临床研究APOLLO的数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性研究，在伴发多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者中开展，旨在评估patisiran的有效性和安全性。该研究共入组了225例伴发多发性神经病的hATTR淀粉样变性患者，涵盖了39个基因型。研究中，患者以2:1的比例随机分配至patisiran（0.3mg/kg，每3周静脉输注一次）和安慰剂治疗。研究的主要终点是治疗第18个月改良的神经病变损害评分（mNIS+7）相对基线的变化。mNIS+7是一种神经功能缺损的综合衡量工具，评估感觉运动能力、神经传导、反射和自主功能。次要终点包括Norfolk QOL-DN生活质量评分以及运动强度（NIS-W）、残疾（R-ODS）、步速（10米步行测试）、营养状况（mBMI）和自主神经症状（COMPASS-31）。探索性终点包括：存在基线心肌受累的患者中的心脏测量，以及皮肤活组织检查中皮肤淀粉样负担和神经纤维密度的测量。对于mNIS+7和Norfolk QOL-DN测量，较低分数意味着更好的临床结果。
研究结果显示，patisiran取得了极佳的治疗效果，达到了研究的主要终点和所有次要终点：与安慰剂相比，patisiran改善了多神经病、生活质量、日常生活活动能力、步行能力、营养状况、自主神经症状。此外，在心肌受累的患者（占研究患者总数的56%）中开展的一项心脏亚组分析结果显示，与安慰剂相比，patisiran在心脏结构和功能探索性终点方面也表现出显著改善。安全性方面，patisiran治疗组和安慰剂组不良事件发生率和严重程度均相似，patisiran治疗组周围水肿和输液相关反应发生率较高，但通常是轻至中度。
具体数据为：在治疗的第18个月，与安慰剂组相比，patisiran治疗组mNIS+7相对基线显著下降(p＜0.00001)、生活质量明显改善（p＜0.00001）。与安慰剂组相比，patisiran治疗组mNIS+7损伤评分和生命质量评分的平均值和中位数变化均为负值，说明在大部分患者和总体患者中相对基线都得到了改善。此外，在所有5个次要终点方面，与安慰剂组相比，patisiran治疗组均表现出统计学意义的显著有利差异(p＜0.001)。心脏亚组分析结果显示，与安慰剂相比，patisiran与心肌病的显著改善有关。该研究中，patisiran的总体安全性令人鼓舞。patisiran组和安慰剂组不良事件发生率相似（AEs：96.6% vs 97.4%）、严重不良事件发生率也相似（SAEs：36.5% vs 40.3%)。
patisiran作用机制
patisiran是一种通过静脉注射的RNAi药物，靶向甲状腺素运载蛋白（TTR）。patisiran旨在靶向并沉默特异的信使RNA（mRNA），阻断TTR蛋白的生成，这可能有助于减少沉积并促进TTR淀粉样蛋白在外周组织中的清除，并恢复这些组织的功能。
目前，赛诺菲正与Alnylam合作开发patisiran，用于hATTR淀粉样变性的治疗。此前，patisiran已被美国FDA授予了突破性药物资格，目前正在接受FDA的优先审查和欧盟EMA的加速审查。FDA预计将在2018年8月11日做出最终审查决定。如果获批，该药将是RNAi现象被发现整整20年以来上市的首款RNAi药物。
业界对patisiran的商业前景也十分看好。今年6月，EvaluatePharma发布报告《World Preview 2018，Outlook to 2024》，盘点了全球20个最有价值的研发项目，patisiran以44.73亿美元的净现值（NPV）位列第18位。EvaluatePharma还预测，patisiran在2024年的销售额将达到13.08亿美元。
值得一提的是，本月中旬，来自美国生物制药公司Ionis的一款反义RNA药物Tegsedi（inotersen）获得FDA批准，用于hATTR淀粉样变性成人患者治疗第1阶段或第2阶段多发性神经病变。此次批准，使Tegsedi成为全球首个获批治疗hATTR的药物。
