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ASCO 2021：肝癌研究摘要选读

2021.7.08

6月4日~6月8日，第57届美国临床肿瘤学会（ ASCO ）年会即将盛大召开。作为集参会规模、学术水平和权威性于一体的国际学术交流平台，会上将披露众多国际前沿和备受关注的临床肿瘤学科研成果和临床数据。

在肝癌领域，中国学者共有2项肝动脉灌注化疗（HAIC）相关研究入选2021ASCO口头报告，均来自中山大学肿瘤防治中心，分别为经动脉灌注FOLFOX新辅助化疗治疗可切除BCLC A/B期肝癌患者的多中心Ⅲ期随机对照试验（#4008）和肝动脉灌注奥沙利铂联合氟尿嘧啶化疗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的生物分子探索性随机Ⅲ期FOHAIC-1研究（#4007）。

药物治疗方面，针对晚期/不可切除肝细胞癌的治疗，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、瑞戈非尼+帕博利珠单抗、仑伐替尼+ AK104、仑伐替尼+特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗等组合方案的数据更新同样值得关注。从今年的报告来看，小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的组合也被越来越多地用于胆道系统肿瘤。

一、晚期/不可切除肝细胞癌的治疗

1、FOHAIC-1 研究：晚期肝癌中对比肝动脉灌注化疗（HAIC）和索拉非尼治疗的疗效（#4007）
晚期肝细胞癌初诊时多有肝内转移，但是IMbrave150、SHARP、Asia-PacificSHARP等研究纳入的患者肝内转移占比较少。中山大学肿瘤医院赵明教授牵头开展的FOHAIC-1研究旨在评估肝内肿瘤负荷较重的aHCC患者使用HAIC-FOLFOX方案作为一线治疗的效果，同时寻找获益相关的生物标志物。这是一项开放标签的 3 期研究，入组的是未经系统治疗的晚期肝癌患者，按照 1:1 的比例随机接受 FOLFOX 方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）或者索拉非尼口服。入组患者的基线肝内肿瘤负荷较大，其中 80% 以上合并门静脉癌栓，中位肿瘤直径10 cm以上，肝内肿瘤负荷超过 50% 的患者达到了 40% 以上。

2017 年 5 月至 2020 年 5 月期间，共入组 260 例患者。主要终点方面，HAIC 组的 OS 显著优于索拉非尼组（中位 OS 分别为 13.9 月和 8.2 月，HR=0.408，P<0.001）。HAIC 组有16例（12.3%）的患者实现了肿瘤降期，其中 15 例接受了根治性手术或射频治疗，这部分患者的中位 OS 为 20.8 月，1年生存率为 93.8%。 2、IMbrave150 研究的探索性分析：总生存期与治疗缓解的关系（#4071）Vp4 型癌栓患者的数据（#4073） IMbrave 150 研究的结果毋需赘述，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T组合）在OS、PFS、生活质量维持等方面均显著优于索拉非尼单药治疗。比较4个月时和6个月时达到缓解（RECIST1.1，CR+PR）与未达缓解患者的OS差异，初步分析显示，确定的治疗缓解是OS的独立预测因子。

另一项探索性分析旨在比较两种治疗在 Vp4 型门静脉癌栓（门脉主干癌栓或主瘤所在的对侧肝叶门静脉分支癌栓）患者中的疗效差异。IMbrave150研究共入组501人，其中Vp4患者73人，A+T组和索拉非尼组分别有 48 例和 25 例患者纳入分析。中位随访15.6个月（ITT人群），结果如下：

OS方面，A+T组显示了更好的疗效但未达到统计学差异（HR=0.62，95%CI 0.34-1.11），两组的中位OS分别为7.6月和5.5月，此外，联合治疗组的 PFS（RECIST1.1标准）也在数值上更优，中位PFS分别为5.4和2.8月（HR=0.62，95%CI 0.35-1.09) ，ORR则分别为23%和13%。整体而言，Vp4型癌栓的患者预后太差了，目前生存期还停留在半年左右。这部分患者不仅肿瘤进展十分迅猛，门脉血流不通也导至肝功能和消化功能受影响。 3、RESCUE 研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（双艾组合）用于晚期肝癌的 OS 数据更新（#4076） RESCUE研究包含两个队列，分别探讨双艾组合用于晚期肝癌一线和二线治疗的效果，去年10月在ESMO上公布了主要终点ORR（IRC）的结果并全文发表在CCR杂志上：一线治疗ORR34.3%，二线治疗ORR22.5%（RECIST v1.1标准）。当时，二线治疗的患者因为入组较晚，还没能估算中位 OS。目前，中位随访时间达到了 29.1 月，本次ASCO报道了次要终点OS的结果：

这一结果颇令人振奋。双艾组合的治疗费用比较亲民，国内患者接受这一方案治疗后，中位OS达到20个月左右。其他的联合治疗方案也报道了相似的OS数据，包括T+A 方案、仑伐替尼+帕博利珠单抗（可乐组合）、O+Y组合等。但需要注意的是，不同研究入组的人群不同，中位OS数据不宜在不同研究之间作比较，例如，RESCUE研究中，二线治疗的中位OS数据在数值上看起来比一线治疗还长一点，这或许是二线治疗入组的患者相对没那么晚期所致。 4、瑞戈非尼+帕博利珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的 1b 期临床试验结果（#4078） 二线治疗晚期肝癌的RESORCE研究（NCT01774344）中，瑞戈非尼剂量160mg/d，但在实际的临床应用中，很少有患者能耐受瑞戈非尼160 mg/d的标准剂量，在与PD-1单抗联用时，需要进一步降低剂量。这项1b期的研究评价了瑞戈非尼的两个剂量与帕博利珠单抗的标准剂量联用时的安全性和有效性：

可以看出来，随着瑞戈非尼的减量，安全性在提高，疗效在降低。 5、仑伐替尼+ AK104 用于不可切除肝癌的一线治疗（#4101） 康方生物的AK104是一种人源化IgG1双特异性抗体，能同时结合PD-1和CTLA-4。该项多中心、单臂、II期研究纳入30名无法切除的aHCC患者（93.3%HBV阳性），接受AK104（6mg/kg，q2w）+仑伐替尼（标准剂量）作为一线治疗。

在目前可评估的18例患者中，疗效数据看起来很不错，RECIST v1.1 评价的 ORR 达到了44.4%，DCR 为77.8%。中位PFS未达到。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件的发生率为26.7%。目前，CTLA-4抗体的使用都是短时间使用之后停药，以减少不良事件的发生率，期待这类药物在国内早日上市。与之相对的是，个人对于双特异性抗体倒不是很期待，与其用固定组合的双特异性抗体，或许还不如自由地组合使用两种抗体。 6、仑伐替尼+特瑞普利单抗+肝动脉灌注化疗（LTHAIC）用于晚期肝癌的 II 期研究（#4083） 这是一项由中山大学附属肿瘤医院牵头的II期单臂研究，纳入36名未经治疗的aHCC患者，使用仑伐替尼（体重＜60kg，8mg；体重≥60kg，12mg）+特瑞普利单抗（240mgIV）+HAIC（FOLFOX方案）。这部分患者相对很晚期，中位肿瘤直径11.2 cm，86.1% 的患者有门脉癌栓，27.8%的患者有肝外转移。

随访11.2个月后，主要研究终点方面，6个月PFS率为 80.6%，中位PFS为 10.5 月。以RECIST v1.1 和 mRECIST标准来看，ORR分别高达63.9%和 66.7%，且其中13.9%的患者出现了CR。另外，8例患者获得了肿瘤降期，达到了可切除状态。3-4 级治疗紧急不良事件（TEAE）发生率相对较高，达到了 72.2%。应该说，在仑伐替尼+PD-1抗体的基础上，增加了HAIC治疗，可能还是增加了疗效的，因为 KEYNOTE-524 研究中可乐组合的中位PFS为8.6月，对于两个评价标准，ORR 分别为 36% 和 46%。

二、可切除肝细胞癌的治疗

1、SURF 研究更新：3 cm 以内的肝癌的治疗：手术切除 vs 射频消融（#4093） 以往，比较小肝癌手术切除和射频消融疗效的随机对照试验都是来自于国内的单中心研究，SURF 研究则是在日本开展的一项多中心的RCT，结果也毫无悬念，那就是对于 3 cm 以下的肝癌，如果部位合适，射频消融是一项很有效的治疗，疗效与手术切除相当。 SURF研究共入组了302例患者，肿瘤数量不超过3枚，并且肿瘤直径不超过3cm，按照 1:1 的比例接受手术切除或者射频消融。在2019年的ASCO上，曾经公布过这项研究的无复发生存期（RFS）数据。中位随访6年多之后，终于迎来OS 数据成熟。 5 年生存率分别为74.6%和70.4%（HR=0.96，95%CI 0.64–1.43，P=0.828）；在更长期的随访之后，5年RFS也没有差异，分别为54.7%和50.5%（HR=0.90，95%CI 0.67–1.22，P=0.498）。与国内的几项RCT相比，SURF研究入组的患者更为早期，因此获得数据也略不同于以往的RCT。以往的研究显示，手术组的RFS比射频稍好，而这项研究中两组的RFS相似。 2、可切除的超米兰标准肝癌患者的 HAIC 新辅助治疗（#4008） 这是一项多中心、开放标签的3期临床试验，由中山大学附属肿瘤医院郭荣平教授牵头，旨在评估FOLFOX方案HAIC新辅助治疗可手术切除、BCLC A/B期、超米兰标准的肝细胞癌患者的疗效和安全性。研究共入组208名中国患者，按照 1:1的比例随机接受HAIC续贯手术切除（n=104）或直接手术切除（n=104）。主要终点为OS，次要终点包括PFS、RFS和安全性。

本次中期分析时，共有199例患者纳入分析。主要研究终点方面，HAIC新辅助治疗组的OS优于直接手术组， 1-、2-、3-年生存率在两组分别为 92.9%、78.6%和63.5% vs 79.5%、62.0% 和 46.3%（P=0.016）。此外，HAIC 新辅助治疗组的PFS也显著优于直接手术组（P=0.017），两组患者的1年PFS 分别为50.4%和42.8%。而手术后的RFS则没有统计学差异（P=0.385），1 年RFS分别为47.3%和42.8%。术后RFS差别不大，但新辅助治疗组的生存获益显著，这个结果有些难以解释，也许新辅助治疗组的患者在复发之后有更多机会获得根治性的治疗方式？ 3、双艾组合用于可切除肝癌的围手术期治疗（#4082） 这是来自江苏省人民医院的一项单中心研究，在可切除的中晚期肝癌患者中评价双艾组合用于围手术期（主要是手术前）治疗的疗效。目前入组了20例患者，其中2例受试者退出了研究。在纳入分析的18例患者中，术前影像学评估时，ORR为16.7%（RECIST v1.1 标准）或44.4%（mRECIST 标准）。1 例患者因为肿瘤进展失去手术机会，所以手术切除率为94.4%。主要终点方面，主要病理缓解（MPR，肿瘤坏死介于 50%-99% 之间）和完全病理缓解的发生率为29.4%和5.9%。复旦大学附属中山医院目前也在开展一项随机对照研究，对比双艾组合围手术期治疗和直接手术，目前正在入组受试者（NCT04521153）。 4、NIVOLVE 研究：纳武利尤单抗用于手术或射频消融后的辅助治疗（#4070） 这是在日本开展的一项多中心、单臂、II期临床试验，旨在评估根治性手术或射频消融术后使用纳武利尤单抗作为辅助治疗的疗效和安全性。共入组55名Child-Pugh A的患者，其中53名在手术或射频消融后6周内接受纳武利尤单抗 240mg/d q2w x 8个周期，序贯纳武利尤单抗480mg/d q4w x 8个周期。主要终点为1年无复发生存率（RFSR），关键次要终点为RFS，同时进行探索性的生物标志物分析。

结果显示，1年的RFSR为 76.7%，中位RFS为 26 月。生物标志物方面，肿瘤组织的PD-1、PD-L1、CD8+淋巴细胞浸润和Foxp3+细胞浸润与肿瘤复发相关。安全性方面，与其他PD-1抗体在其他瘤种辅助治疗的安全性数据相近，治疗比较安全，3级及以上AE的发生率为18.9%。这是最早报道将免疫检查点抑制剂用于肝癌术后辅助治疗的临床试验，可惜是一项单臂研究，所以判断疗效还为时过早。目前多家 PD-1 抗体都在开展肝癌辅助治疗的临床试验，希望两三年后有一些阳性结果出现，从而指导肝癌术后辅助用药。

三、胆道系统肿瘤

1、GEMOX 化疗+仑伐替尼+特瑞普利单抗用于不可切除肝内胆管癌的一线治疗（#4094） 这是复旦大学附属中山医院周俭教授牵头开展的一项单臂、单中心临床试验。共入组30例不可切除肝内胆管癌患者，接受GEMOX 方案静脉化疗 + 仑伐替尼 8 mg/d 口服+ 特瑞普利单抗240 mg iv q3w一线治疗，治疗强度比较大。去年ESMO上已经公布了初步的疗效和安全性数据。目前，在中位随访16.6月后，进行了数据更新。主要研究终点方面，ORR 达到了 80%，DCR达到 93.3%。此外，3例患者因为肿瘤降期而接受了手术切除。中位 PFS为10.0 月，缓解持续时间为9.8月。目前中位OS还没有达到，1 年生存率 73.3%。进一步的生物标志物分析显示，肿瘤缓解与肿瘤组织的PD-L1表达相关，与DNA 损伤修复的相关突变相关。虽然这只是一项单臂的临床试验，但ORR可能是胆道系统肿瘤药物治疗最好的数据了。如此高强度的治疗，首先担心的是安全性问题，但整体而言，这个方案的耐受性不错，3 级及以上的不良事件发生率为 40%。 2、仑伐替尼+特瑞普利单抗用于不可切除肝内胆管癌的一线治疗（#4099） 为了进一步探讨上述三种药物组合方案（#4094）中，哪两种的组合在起主要作用，后续的两队列研究（仑伐替尼 + 特瑞普利单抗，GEMOX + 仑伐替尼）也已经完成入组。今年还报道了仑伐替尼+特瑞普利单抗队列的疗效和安全性数据。该队列共入组31例患者，ORR为32.3%，DCR为74.2%，看起来相比三药组合方案有所下降。中位随访 6.9 月后，中位PFS和OS都还未成熟，6 月生存率为87.1%。安全性方面，3级及以上不良事件发生率为32.3%。对于不能耐受化疗的患者，这种去化疗的方案值得一试。 3、安罗替尼+TQB2450 用于胆道系统肿瘤的二线治疗的 1b 期临床试验（#4075） TQB2450 是正大天晴的PD-L1抑制剂，这项1b期研究在中国医学科学院肿瘤医院开展，一共入组34例患者（胆囊癌8例，肝内胆管癌22例，肝外胆管癌4例），ORR为11.8%，中位PFS为5.95月，1年生存率为64.71%。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 23.5%。其实今年的ASCO GI上，北京肿瘤医院也公布了一项安罗替尼联合 TQB2450 用于胆道系统肿瘤二线治疗的研究结果。这里把数据也列出来做对比：可评估的24例患者中，疗效数据非常惊人，ORR为41.7%，包括3例 CR；中位PFS达到8个月（这可能是胆道系统肿瘤二线治疗的最好数据），此外，安全性也很不错，3/4级TRAE的发生率只有16.7%。 4、仑伐替尼+帕博利珠单抗用于胆道系统肿瘤的疗效数据更新（#4080） 其实在去年的 ESMO上已经公布了这项研究的结果，现在把胆道系统肿瘤的数据单独拎出来又报道了一次。LEAP-005是一个篮子试验，入组末线不存在标准治疗方案的多种实体瘤患者接受可乐组合治疗。其中，胆道系统肿瘤入组了31例二线治疗患者，仑伐替尼使用的剂量比较高，是20 mg/d。疗效数据方面，ORR为10%，DCR为68%，中位PFS为6.1 月。将这个数据跟赵海涛教授（Lin J, et al. Pembrolizumabcombined with lenvatinib as non-first-line therapy in patients with refractorybiliary tract carcinoma. Hepatobiliary Surg Nutr 2020;9:414-424.）牵头的研究做了一下对比，两项研究都是用于胆道系统肿瘤二线（或以上）治疗，在ORR和PFS方面各有优势。应该说，胆道系统肿瘤在一线化疗进展之后，如果不存在可干预的驱动基因，可乐组合是可选的治疗方案。需要注意的是，仑伐替尼的剂量要足够大。ASCO摘要中还透露，基于这些数据，研究者计划将胆道系统肿瘤队列的样本量扩充到100例。 5、瑞戈非尼+avelumab（PD-L1抗体）用于胆道系统肿瘤的后线治疗（#4096） 这项单臂的II期研究评价的是瑞戈非尼（160 mg/d）+avelumab（10 mg/kg q2w）用于胆道系统肿瘤二线及以上治疗。一共入组了34例患者，在可评估的29例患者中，ORR为13.8%，SD比例为37.9%。中位PFS和OS分别为2.5个月和11.9个月。基线时吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）和 PD-L1高表达的患者，似乎反应更好。 6、不可逆 FGFR 抑制剂 ICP-192（gunagratinib）用于FGFR 突变胆道系统肿瘤的初步疗效（#4092） 这项1 期篮子研究介绍的是诺诚健华的不可逆FGFR 抑制剂ICP-192（gunagratinib），报道了12例胆管癌患者数据，ORR 为33.3%，安全性与其他同类药物相似，主要是高磷血症。 Pemigatinib是首个针对胆管癌上市的FGFR抑制剂，直接将ORR提高到30%以上，Infigratinib也于近日获批成为第二款获批胆管癌的泛FGFR抑制剂。在国内，尚无选择性FGFR抑制剂上市，信达生物和联拓生物分别通过授权引进了Pemigatinib和Infigratinib，目前均处于注册性临床研究阶段，有望成为国内率先上市的选择性泛FGFR 1/2/3抑制剂药物。但可惜的是，存在 FGFR2 突变的胆管癌患者比例实在是太少了，应该是低于 10%，而且检测的成本也不低，所以真正受惠的患者可能并不会太多。

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