诊断MM时，应特别注意与意义未明的单克隆球蛋白病、隐匿性多发性骨髓瘤、浆细胞性白血性白血病、骨硬化性骨髓瘤、浆细胞瘤和重链病相鉴别。

　　1、反应性浆细胞增增多增多症

　　骨髓瘤中中浆细胞增多有限，均为正常成熟浆细胞。免疫球蛋白呈正常多克隆性，水平升高有限（如IgG<30g/L）。临床表现取决于原发病，无MM相关临床表现。

　　2、肾病

　　遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血（肾性贫血与肾功能不全程度平行）时,进行有关MM检查。

　　3、原发性巨球蛋白血症

　　（1）骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生。

　　（2）一般无溶骨性病变。

　　（3）高钙血症、肾功能不全少见。

　　4、原发性系统性淀粉样变性

　　临床表现是由于淀粉样物（即免疫球蛋白的轻链）沉淀于组织器官中而引起。实验室检查可能（但并不一定）发现血清和（或）尿中有单克隆免疫球蛋白轻链,尿本-周蛋白阳性,低白蛋白血症,肾功能不全（血尿素氮、肌酐升高）。骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变,无高钙血症、高黏滞综合征。

　　5、重链病

　　其特征是病变克隆浆细胞合成和分泌不完整单克隆免疫球蛋白,即仅有重链而轻链缺如。和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

　　6、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高

　　单克隆免疫球蛋白增多也可见于下列非浆细胞疾病偶可伴发单克隆免疫球蛋白增多：慢性感染、自身免疫性疾病、恶性血液病、非恶性血液病、非血液系统恶性肿瘤、神经系统疾病、皮肤病、器官移植等。鉴别要点如下：

　　（1）单克隆免疫球蛋白增高水平有限,通常IgGL、IgA>20g/L、IgM<10g/L。

　　（2）本身不引起任何临床症状,其临床表现完全取决于原发病。

　　（3）骨髓穿刺无骨髓瘤细胞,X线检查无溶骨性病变。

　　7、腰痛性疾病

　　当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重,,局部有压痛,伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查（骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等）,排除或肯定多发性骨髓瘤的诊断。

　　8、骨转移癌

　　（1）一般血中无M成分，偶伴单克隆免疫球蛋白增多其水平也有限。

　　（2）骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞,该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。

　　（3）免疫表型为AE1/AE3阳性。

　　（4）其原发肿瘤的临床表现。

　　9、其他侵犯骨骼而需与MM鉴别的疾病

　　甲状旁腺功能亢进：骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成；血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。

　　淋巴瘤可侵犯骨骼形成骨骼肿物：骨髓中无骨髓瘤细胞；无广泛骨质疏松和多发性溶骨病变。

　　其他肿瘤侵犯骨骼，形成骨骼肿瘤：纤维肉瘤、尤因肉瘤、神经外胚叶瘤、血管肉瘤等。