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肿瘤早筛技术概述

2021.6.29

一.肿瘤早筛意义重大，显著提升患者生存率

肿瘤早筛是指用快速、简便的方法，从大量看起来健康、尚未出现症状的目标人群中筛选出极少数肿瘤高危群体，能够及早发现肿瘤，降低发病风险，尤其是发病率高、死亡率高、发展周期足够长的癌种，比如肺癌、胃癌、结直肠癌等。以结直肠癌为例，中国人群结直肠癌的5年生存率在I、II、III、IV期分别为90.10%、72.60%、53.80%和10.40%（见图1、2）。因此，肿瘤的早发现和早诊断对于提升患者的生存率至关重要，同时也能减少国家和个人的医疗支出负担。根据世界卫生组织数据，1/3的癌症可以通过早期发现得到治疗。

△ 图1.肿瘤早筛和早诊的区别

△ 图2. 中国人群结直肠癌5年生存率分期对比

现阶段早筛手段有诸多局限性，并且多数癌种尚无有效的早期检测手段。现阶段肿瘤早筛主要依靠内镜、影像学检测（低剂量螺旋CT等）、组织活检等传统检测手段，普遍存在一定的局限性，而且敏感度和特异性都不够理想。其中内镜（胃镜和肠镜）虽然能够较早期发现食管癌、胃癌和肠癌，但内镜检查具有侵入性创伤，检查过程痛苦，对病人体质要求较高，且不包括在常规体检项目中，导至筛查渗透率较低；影像学手段通常具有辐射性，而且对早期肿瘤的识别力较低；组织活检取样困难，且由于肿瘤的异质性容易造成取样不完全，不利于诊断分型又容易导至并发症，同时假阳性和假阴性概率也较高。同时，目前多数癌种尚无有效的早筛手段，根据美国国家肿瘤中心（NCI）指南，目前仅有乳腺癌、宫颈癌和结直肠癌有NCI推荐的筛查手段，其中乳腺癌早筛使用的钼靶技术仍具有辐射、产生疼痛感等缺陷，其他多数肿瘤类型没有NCI指南推荐的适合筛查的检测手段（见表1）。

表1. 不同癌种的筛查和诊断手段

二.国内外肿瘤早筛领域研发概况

国内外企业加速布局肿瘤早筛市场，液体活检是新方向

液体活检弥补常规早筛手段缺陷，市场容量大。胃镜、肠镜、组织活检等常规癌症筛查方法虽然应用广泛，但是存在侵入性、取样困难、敏感度较低等诸多问题。近几年，基于PCR、NGS等分子诊断技术的液体活检发展迅速，在肿瘤早筛中应用前景广阔。液体活检是指一种非侵入式的血液测试，能检测肿瘤或其转移灶释放到血液中的循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌体，从而判断肿瘤的基因突变情况。相比传统的早筛手段，液体活检具有取样方便、灵敏度高、非侵入性、有效应对肿瘤异质性、在疾病发展的不同阶段可重复取样等优势。虽然目前仍处于研究阶段，但应用前景十分广阔。

国外市场仍处于研究阶段，前瞻性验证结果取得突破

国外液体活检在肿瘤早筛的应用仍处于研发阶段，代表性企业包括：

美国液体活检龙头Guardant Health、癌症早筛Grail、Epigenomics、Exact Sciences等（见表2），肿瘤早筛分为单个癌种早筛和泛癌种早筛：

• 单癌种早筛：目前以结直肠癌为主，已有Epigenomics、Exact Sciences两家公司的结直肠癌早筛产品获得FDA批准；

• 泛癌种早筛：相比单癌种早筛，泛癌种早筛需要同时检测跟多指标，对敏感性要求较高，目前仍处于前瞻性验证阶段，代表企业包括Grail、Thrive等，2019年Grail开发发的针对乳腺癌、结直肠癌、胃癌等14个癌种的早期筛查被FDA批准为突破性设备（Breakt hrough Devices），对于全球癌症早筛领域是一个里程碑事件。2020年4月，美国Thrive公司研发的血液检测产品在针对接近10000名无癌症患病历史的健康女性的前瞻性试验中，结果显示该检测产品能够发现常规筛查无法发现的早期癌症患者，血液筛查和常规筛查并用能够将检查出的癌症患者数目翻倍，这是全球首个前瞻性、国际性癌症早筛血液检测研究的结果，可将假阳性结果降至0.4%。

表2.国外液体活检技术用于肿瘤早筛产品研发进展情况

国内企业尚处于起步阶段，积极拓展早筛服务

国内肿瘤早筛行业仍处于起步阶段。国内肿瘤早筛市场仍处于行业发展的早期阶段，但绝大的市场空间吸引了众多新兴生物科技公司的布局，包括鹍远基因、思勤医疗、吉因加、莱蒙君泰、易碧恩等，此外贝瑞基因、艾德生物、透景生命等传统的肿瘤基因检测也开始将肿瘤早筛纳入其业务范畴，其中贝瑞基因的肝癌早筛项目Precar已经取得重大突破，在特异性100%的情况下，肝癌的检测灵敏度超过97%，从临床数据看具有很高的价值。目前大多数公司开发的肿瘤早筛产品主要针对结直肠癌、肝癌和肺癌等常见的单一肿瘤类型，莱蒙君泰、思勤医疗、吉因加等少数公司研发了泛癌种早筛产品，其中结直肠癌早筛进展较快，目前有鹍远基因、康立明生物的结直肠癌早筛产品获得NMPA批准上市（见表3）。

表3.国内肿瘤早筛产品研究进展

大规模的前瞻性临床试验室肿瘤早筛应用的基础，产业化道阻且长。肿瘤的产业化过程主要包括“底层技术开发回顾建模前瞻验证产业化”四个阶段，其中前瞻验证阶段需要投入大量的时间和精力，受试群体规模大，而且至少需要3年的随访，资金投入量在亿元以上，临床数据的验证是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。目前大部分企业仍然停留在回顾建模阶段，有能力开展前瞻性试验的企业较少。其中，美国早筛龙头GRAIL斥资上亿美元先后开展了CCGA、STRIVE、SUMMIT等临床试验，在前瞻性验证阶段处于领先水平；国内企业中贝瑞基因旗下和瑞基因于2018年启动的PreCar肝癌早筛项目是全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究在国内外同类研究者均处于领先水平，预计2020年底在试点医院第三方检验机构以特检的形式落地，正式进入商业化阶段（见表4，5）。

表4.国内外前瞻性试验投入时间长、金额大

表5.国内外癌症早筛布局企业产品参数对比

肿瘤早筛领域突破点

液体活检精确度和准确度有待提高。目前肿瘤早筛临床进展迅速，但要达到成熟和完善的水平，还需在技上实现三个层面的突破：（1）从血液中检测到ctDNA突变早期诊断标志物寻找困难主要源于早期肿瘤的循环肿瘤DNA（ctDNA）在血液中含量非常低，相比中晚期的百分之几或者千分之五以上的水平，早期可能低至万分之一，即使NGS测序的精确度也只达到千分之一，而通过加大测序深度提高检测灵敏度存在假阳性的风险，因此如何提高NGS的精确度实现突变的检测仍有待完善；（2）建立起ctDNA突变和肿瘤之间的关系：构建大样本研究和数据分析，进一步明确基因突变源于哪种肿瘤；（3）实现从ctDNA检测到癌变器官的溯源：判断变异基因来自哪个器官，实现精准的预防或干预；（4）基于NGS液体活检检测灵敏度和准确性还有待大幅提升：肿瘤个体化差异大，从病灶释放到血液中的DNA在不同阶段和时间会有很大差异，而且ctDNA的半衰期只有2个小时，所以即使同一个人在不同时间的DNA检出量也会有较大差异。

总结

市场扩容动力十足，PreCar肝癌早筛项目或成行业标杆相比“拥挤”的肿瘤个体化治疗领域，肿瘤早筛尚处于“蓝海”市场，巨大潜在需求吸引国内外企业加速布局并抢占市场份额。肿瘤早筛赛道仍处于前期研究阶段，其核心技术液体活检仍有诸多瓶颈亟需攻破，但千亿级市场潜在规模吸引国内外企业加速布局肿瘤早筛市场。

未来市场的驱动力主要来自政策、技术和市场需求三个层面：