病例报告

患者女性，50岁。以主诉双眼视力下降1年，左眼视物变形1 d，于2016年8月31日来北京协和医院眼科门诊就诊。既往：否认高血压、糖尿病、屈光不正、激光照射史。

眼科检查：最佳矫正视力：右眼0.6，左眼0.4。双眼角膜透明，前方深，未见浮游体及房水闪光，瞳孔圆，对光反射良好，晶状体轻度混浊。双眼散瞳查眼底：双眼视盘正常，视盘颞侧和黄斑中心凹周围可见视网膜内散在黄白色点簇状结晶样物质沉积，右眼黄斑中心凹反光可见，左眼黄斑中心凹反光未见，余大致正常(图1)。

图l 双眼视力下降1年，左眼规物变形患者双眼彩色眼底图像，可见双眼视盘正常，视盘颞侧和黄斑中心凹周围可见视网膜内散在黄白色点簇状结晶样物质沉积，右眼(A)黄斑中心凹反光可见，左眼(B)黄斑中心凹反光未见

频域OCT显示双眼视网膜神经纤维层变薄，黄斑中心凹部分视神经纤维缺失呈假囊样空泡改变，伴椭圆体带的断裂缺失，结晶样物质呈高反射信号 (图2)。自发荧光显示双眼结晶样物质沉积区呈低荧光，伴点状高荧光，黄斑中心凹点簇状低荧光(图3)。FFA检查结果显示早期双眼黄斑区荧光素渗漏，结晶样物质沉积区呈高荧光，晚期黄斑区染料积存，结晶样物质沉积区荧光减弱 (图4)，提示双眼黄斑轻度囊样水肿。30°视野示左眼下方相对暗点，右眼视野大致正常。

图2 双眼视力下降1年，左眼视物变形患者双眼频域相干光层析成像术检查结果，左图绿线示检查位置示意，右图示检查结果  A、B分别示右眼和左眼黄斑部位，可见视网膜神经纤维层变薄，黄斑中心凹部分视神经纤维缺失呈假囊样空泡改变，伴椭圆体带的断裂缺失；C、D分别示黄斑上方视网膜，可见结晶样物质呈高反射信号

图3 双跟视力下降1年，左眼况物变形患并双眼黄斑区发荧光检查结果．可见双眼结晶样物质沉积区呈低荧光．伴点状高荧光，黄斑中心凹点簇状低荧光  3A示右眼；3B示左眼 图4 双眼视力下降1年，左眼视物变形患者双眼荧光素眼底血管造影检查结果  4A、4B分别示右眼和左眼造影早期，可见双眼黄斑区荧光渗漏，结晶样物质沉积区呈高荧光；4C、4D分别示右眼和左眼造影晚期，可见黄斑区荧素积存，结晶样物质沉积区荧光减弱

进一步询问病史，患者3年半前曾行乳腺癌切除术，术后开始口服他莫昔芬20 mg/d，3年半累计25.6 g。诊断：双眼他莫昔芬视网膜病变，双眼并发性白内障。随后请肿瘤科医师会诊，给予调药，停用他莫昔芬，改为托瑞米芬片口服。 

讨论

他莫昔芬是一种口服非固醇类抗雌激素的药物，通常用于晚期乳腺癌和作为早期乳腺癌手术后的辅助治疗，能明显延长乳腺癌患者的生存率，降低对侧乳腺癌的发生率。他莫昔芬导致的视网膜病变是一种非常罕见的并发症。1978年Kaiser_Kupfer和Lippman首次报道了口服大剂量(240～320 mg/d)他莫昔芬所继发的眼部毒性反应，并且描述了眼部副作用的发生率为0.9％～11％。之后有研究发现即使小剂量(20～40 m/d)他莫昔芬仍可能导致眼部毒副反应，口服20 mg/d的患者眼毒性发生率为6.3％～12.0％。他莫昔芬眼毒性发生率随着累积剂量和用药时间的增加而提高，关于安全累积剂量及最长用药疗程的探讨，尚无统一结论。一项研究表明，累积剂量低于23.7 g为安全剂量，本例患者累积剂量为25.6 g，与该研究相符。

他莫昔芬的眼部毒性包括角膜病，白内障，视神经炎，结晶样视网膜沉积伴或不伴黄斑水肿以及中心凹假囊样空泡改变。过去，他莫昔芬视网膜病变主要表现为在内网状层和神经纤维层的结晶样物质沉积，位于旁中心凹的直径3～10 um，位于中心凹外的直径30～35 μm，近年来随着频域OCT的发展，可以观察到他莫昔芬视网膜病变越来越多的临床特征如黄斑中心凹的内层视网膜层空泡样改变。本例患者中，频域CT所观察到的双眼黄斑中心凹下神经纤维缺失，椭圆体带弥漫性紊乱缺失，神经纤维层变薄，和既往报道一致。眼电图(EOG)检查结果是检测RPE层功能的敏感性指标，可以区别不同的他莫昔芬视网膜病变，但并没有统计学意义，可能跟病例数较少有关。有研究报道EOG显示Arden率下降，RPE功能受损，由此解释了其患者停药8年后疾病仍然进展的原因。活体研究显示他莫昔芬对RPE和光感受器有潜在的毒性，同时也会改变MuIler细胞的功能。关于结晶样物质沉积的FFA表现既往报道结果不一，有报道为低荧光，也有报道表现为高荧光，而本例患者FFA可见结晶样物质沉积区为高荧光，晚期荧光减弱。

他莫昔芬视网膜病变有两种，第一种是急性型，主要表现为视力下降、视网膜水肿、视网膜出血和视盘水肿。该型可能由于他莫昔芬的雌激素活性引起，并且随着停药可能是可逆的。选择性雌激素受体调控器他莫昔芬可以影响两种雌激素受体(ERs)α和β之间的相互作用，组织内ERα和ERβ之间的比例是和选择性雌激素受体调节的功能密切相关的。另一型以结晶样视网膜病变为主要特征，表现为视网膜内高反射结晶样物质沉积，旁中心凹范围内明显，长期服用他莫昔芬可以导致，这可能是轴索变性的产物。这种损害可能解释了这种类型他莫昔芬视网膜病变停药后视力损伤不能恢复的原因。他莫昔芬视网膜病变也常合并黄斑水肿，后者可能是视网膜内液体的聚积导致的，随之视力下降。视网膜内空泡可存在于无视力下降及正常眼底患者。有文献报道玻璃体腔注射曲安奈德可减轻他莫昔芬引起来的黄斑水肿。非甾体类抗炎药物如奈帕芬胺可抑制合成前列腺素所需的环氧酶，后者可能对视网膜水肿消退十分有效。 

目前他莫昔芬治疗乳腺癌的标准方案是连续口服5年，但近期国际他莫昔芬辅助用药ATLAS试验证实相对于5年的常规治疗，长达10年的治疗可以有效减少乳腺癌的复发率及致死率。所以今后可能会更多患者采用更长疗程的他莫昔芬治疗，由此我们需要更多的关注他莫昔芬的眼部毒性的累积。他莫昔芬导致的视网膜病变是不可逆的，停药并不能使得视网膜沉积物减少或消退，这一点与角膜病变和黄斑水肿具有可逆性不同，所以临床上在他莫昔芬治疗前需要充分认识到可能引起的眼部毒性，常规行眼底检查，有突然视力下降及眼部不适应立即至眼科就诊。频域OCT及EOG可以从形态到功能方面敏感性检测他莫昔芬视网膜病变，因此我们建议他莫昔芬治疗前及治疗过程中应眼科规律随访，以及早发现病变，及早治疗。