皮肌炎治疗研究进展
多发性肌炎/皮肌炎( polymyositis /dermatomyositis，PM/DM) 是临床上一种少见的自身免疫性疾病。目前尽管DM 的临床治疗方法有多种，包括糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射丙种球蛋白、生物制剂和血浆置换等，但是对于一些病情严重者，特别是并发严重肺部病变或血液系统损害，治疗上仍较为棘手。本文综述近年来DM 的临床治疗研究取得的一些进展。
1.糖皮质激素
目前糖皮质激素为DM 的一线治疗药物，但关于其使用剂量、疗程及减量方案，国际上尚未达成共识。德国神经学会跨学科S2K 肌炎综合征指南中提出：
（1）对于严重的DM 患者，给予甲泼尼龙冲击治疗；
（2）对于病情中度或严重DM 患者使用甲泼尼龙冲击治疗后，给予泼尼松口服( 1～2 mg·kg-1·d-1 ) 至临床症状得到控制，以后每周减量5～10 mg，最后减至维持剂量5～10 mg /d或隔日15～20 mg。
2.免疫抑制剂
甲氨蝶呤
Ruperto 等报道一项比较单用泼尼松与泼尼松联合甲氨蝶呤或环孢素治疗幼年型DM 疗效的随机临床试验，共139 例患者( 单用泼尼松组47 例，泼尼松联合甲氨蝶呤组46 例，泼尼松联合环孢素组46 例) 。治疗分为三个阶段，包括诱导期、维持期和延长期。所有患者均口服泼尼松，并根据病情逐渐减量，2年后如患者病情一直稳定，则停用。
甲氨蝶呤组患者皮下或肌肉注射甲氨蝶呤，每周一次，每次剂量为15～20 mg /m2。环孢素组患者口服环孢素，剂量4～5 mg·kg-1·d-1。
结果发现，在第6个月时，单用泼尼松组、泼尼松联合甲氨蝶呤组和泼尼松联合环孢素组中分别有24例( 51%) 、32 例( 70%) 和33 例( 72%) 患者的病情改善。第2 年末，泼尼松联合甲氨蝶呤组和泼尼松联合环孢素组与单独使用泼尼松组相比较，临床缓解时间更长，疗效更加显著，并且泼尼松减量至停药的时间缩短，但是其不良反应发生率增加，特别是泼尼松联合环孢素组，不过未出现严重的不良反应。
饶志华等进行一项单独使用泼尼松与泼尼松联合甲氨蝶呤治疗DM 的随机临床试验，共80例患者，均口服泼尼松，初始剂量为1.5 mg·kg-1·d-1，病情好转后逐渐减量，直至减量为7.5 mg /d 时维持。联合治疗组患者同时口服甲氨蝶呤，剂量为7.5 mg /周。此外，两组患者均口服羟氯喹，剂量为400 mg /d。结果发现，在治疗1 个月、3 个月、6 个月后，泼尼松联合甲氨蝶呤治疗组患者的血清肌酶水平均低于单独使用泼尼松组。
硫唑嘌呤
德国神经学会跨学科S2k 肌炎综合征指南中提出，当DM 患者并发严重的全身症状，如四肢肌肉受累引起的全身无力，甚至呼吸肌受累引起的呼吸衰竭等，可以在使用糖皮质激素的基础上加用硫唑嘌呤，剂量可达到3 mg·kg-1·d-1，但起效慢，需3 ～ 6 个月左右。
梁志强等进行一项单独使用泼尼松和泼尼松联合环磷酰胺治疗DM/PM 并发的间质性肺病的随机对照临床试验，共52 例患者，两组患者均口服泼尼松，剂量为1 ～ 1． 5 mg·kg-1·d-1。联合治疗组加用环磷酰胺静脉滴注，每周400 ～ 800 mg，持续治疗6 ～ 8 周至环磷酰胺总量达到10 g，或患者肌力明显改善后逐渐延长使用间隔，改为每2 周1 次和每4 周1 次，直至总量达到20 ～ 30 g。结果显示，联合治疗组的总有效率( 85%) 高于单独使用泼尼松组( 62%) ； 治疗6 个月、治疗12 个月时联合治疗组的肺功能指标( FEV1、FVC、FEV1 /FVC)较治疗前均显著改善，而单独使用泼尼松组治疗6 个月时各项肺功能指标与治疗前相比基本无变化； 两组比较显示，治疗6 个月及12 个月时联合治疗组的各项肺功能指标均显著高于单独使用泼尼松组。
他克莫司
Ueno 等报道一项单独使用泼尼松与泼尼松联合他克莫司治疗DM/PM 的回顾性研究，包括28 例PM 和38 例DM，单独使用泼尼松患者39 例( 16 例PM 和23 例DM) ，联合治疗组患者27 例( 12 例PM 和15 例DM) 。所有患者均口服泼尼松治疗，初始剂量为0. 5 ～ 1.0 mg·kg-1·d-1。
联合治疗组另外给予他克莫司( 2 mg /d) 治疗，他克莫司血药浓度控制在5 ～ 10 ng /mL之间。单独使用泼尼松组的治疗时间为( 26.9 ±21.0) 个月，联合治疗组的治疗时间为( 24.1 ±19.9) 个月。结果发现，联合治疗组患者的泼尼松使用量明显低于单独使用泼尼松组，并且该组的临床缓解率高，复发率显著降低，复发周期更长。此外联合治疗组在治疗1 个月后患者的血清肌酸磷酸激酶水平降低，而单独使用泼尼松组患者无变化。
来氟米特
Souza 等报道一项关于DM 的单中心回顾性队列研究，18 例DM 患者应用糖皮质激素治疗，并且使用过2 种以上的免疫抑制剂，病情未得到控制，最后口服来氟米特，随访6 个月后发现，其中12 例患者病情得到控制，且使用泼尼松的剂量从17． 5 mg /d 减量至6.0 mg /d，仅6例患者出现轻度不良反应。黄梓峰等进行一项关于来氟米特治疗PM/ DM 的临床研究，共87例，患者分为来氟米特组( 32 例) 、甲氨蝶呤组( 34例) 、来氟米特联合甲氨蝶呤组( 21 例) 。所有患者应用泼尼松，剂量为1 mg·kg-1·d-1。三组患者同时分别应用甲氨蝶呤15 mg /周、来氟米特20mg /d 和甲氨蝶呤15 mg /周联合来氟米特20 mg /d。
治疗4 周后发现，三组患者血沉、C-反应蛋白、肌酶较治疗前均有下降，肌力较治疗前改善，且来氟米特组和联合治疗组对肌力改善的疗效更好，治疗期间未出现严重不良反应。
霉酚酸酯
Hayashi 等报道1 例DM 合并间质性肺病，患者外周血中检测到高滴度的抗MDA-5 抗体，治疗上应用甲泼尼龙冲击治疗1 000mg /d，连续3 d，随后改为口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1，联合口服环孢素。此外，给予静脉注射环磷酰胺2 次，但患者的呼吸功能逐渐恶化，同时检查出晚期结肠癌。治疗上加用霉酚酸酯口服( 1 500mg /d) ，同时泼尼松剂量改为40 mg /d，结果患者的呼吸功能逐渐改善，高分辨CT 提示肺部病变较前改善。在服用环孢菌素及霉酚酸酯的同时，泼尼松剂量逐渐减至22． 5 mg /d，患者接受结肠癌手术。
3.静脉注射免疫球蛋白( IVIG)
Koguchi-Yoshioka 等发现抗MDA5 抗体阳性的DM 患者合并快速进展性间质性肺病时，使用IVIG 有助于控制疾病的活动。
Abdelhafidh等报道1 例DM，患者为48 岁女性，肌肉活检提示存在脂膜炎，血清肌酶升高，肿瘤学指标阴性。患者使用甲泼尼龙静脉冲击治疗，后改为口服泼尼松( 1 mg·kg-1·d-1 ) ，同时联合使用甲氨蝶呤、氨苯砜及羟氯喹等药物，但肌肉病变无任何好转。随后使用IVIG，连续6 个疗程，总使用剂量达到2 g /kg，随后患者临床症状得到迅速控制，停止IVIG 治疗3 个月后再次肌肉活检显示脂膜炎完全缓解。DM 合并妊娠少见，由于大多数免疫抑制剂对胎儿均有致畸作用，故目前仅使用糖皮质激素进行治疗。Wan 等发现IVIG 对于DM 合并妊娠的患者安全。
4.生物制剂
2017 年在北美风湿病研究联盟会议中，Spencer等总结2011 － 2016 年使用生物制剂治疗难治性青少年DM 情况，达成共识，确定四种生物制剂包括利妥昔单抗、阿巴西普、托珠单抗和抗TNF-α 药物可用于难治性青少年DM 的治疗。
利妥昔单抗
Saunders 等报道利妥昔单抗治疗结缔组织疾病并发的间质性肺病的随机对照临床试验，共116 例患者，分为两组，第一组患者静脉注射环磷酰胺，剂量为每次600 mg /m2，每4 周一次，连续6 次； 第二组患者静脉注射利妥昔单抗，剂量为1 000 mg /d，每2 周1 次。所有患者均同时应用糖皮质激素治疗，具体剂量因病情而异。随访1 年后发现，使用环磷酰胺的患者用力肺活量( FVC) 下降1%，而使用利妥昔单抗的患者6 ～ 12 个月时FVC 的改善率为9.5% ～ 20%。
结果表明，相较于环磷酰胺，利妥昔单抗治疗难治性结缔组织病并发的间质性肺病效果更佳。Ogawa等报道1 例抗MDA5 抗体阳性患者伴有快速进展间质性肺病，先后应用甲泼尼龙静脉冲击治疗、口服泼尼松、静脉注射和口服环孢素以及静脉多次注射环磷酰胺，患者呼吸功能衰竭及皮损继续加重，最后给予利妥昔单抗治疗，剂量为375mg /m2，每周一次，连续使用4 周后患者临床症状得到明显缓解，并且血清中抗MDA5 抗体水平较前明显降低。
Aggarwal 等报道关于利妥昔单抗的随机对照临床试验，共200 例患者( 青少年DM 48 例，成人难治性PM/DM 各76 例) ，分为早期治疗和晚期治疗组，早期治疗组是在治疗第1周内即使用利妥昔单抗，晚期治疗组是在治疗第8 至9 周使用利妥昔单抗。剂量为: 体表面积大于1.5 m2 者按750～1 000 mg /m2，体表面积小于1． 5 m2 者按575 mg /m2 ； 疗程为16 周。所有患者均同时接受糖皮质激素治疗。最终评估72 例成人DM 和48 例青少年。结果发现83% 的患者在44 周之前临床症状得到明显控制，并且早期治疗组患者比晚期治疗组患者皮损改善率更高，提示早期使用利妥昔单抗治疗效果更佳。
英夫利昔单抗
Schiffenbauer 等报道一项有关英夫利昔单抗治疗难治性DM 和PM 双盲对照临床试验，分为试验组及安慰剂组，每组6例，患者均采用稳定剂量的免疫抑制药物和泼尼松( 0.5 mg·kg-1·d-1 ) 治疗，并且至少在进入研究之前4 周就表现出肌肉无力。在第1 周、2 周、6 周和14 周静脉注射英夫利昔单抗，每次5 mg /kg，第16 周时发现15% 患者手臂肌力明显改善。对于试验组治疗无反应的患者，在第22 周、30 周和38 周时英夫利昔单抗剂量增加至每次7.5 mg /kg，对于安慰剂组在第16 周时临床疗效不佳者，在第16 周、18 周、22 周、30 周和38 周时给予英夫利昔单抗治疗，每次5 mg /kg。第40 周评估疗效，结果发现试验组1 例患者使用一次英夫利昔单抗后即病情好转，3例使用7． 5 mg /kg 的剂量后均有效，安慰剂组中的2 例患者使用英夫利昔单抗有效。
阿巴西普
阿巴西普为一种选择性T 细胞共刺激信号通路抑制剂，可以与抗原递呈细胞表面的CD80 和CD86 结合，阻断CD80和CD86分子与T 细胞表面的CD28 分子结合，从而抑制T细胞的激活。
Tjarnlund 等报道关于阿巴西普治疗DM 的随机对照临床试验，包括20 例受试者，已使用糖皮质激素及至少一种免疫抑制剂治疗，患者分为两组，A 组试验开始即使用阿巴西普治疗，B 组在试验开始3 个月后加入阿巴西普治疗。剂量为体质量＜ 60 kg 者每次500 mg、60 ～100 kg 者每次750 mg、＞ 100 kg 者每次1 000 mg，疗程6 个月，共使用7 次。最终19 例患者参与试验，17例患者完成整个临床试验。
结果发现，8例患者有效。Arabshahi 等报道1 例青少年难治性DM，患者皮损表现为严重的皮肤溃疡和广泛的钙质沉积，先后应用糖皮质激素静脉冲击及口服治疗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、阿仑膦酸钠、IVIG及英夫利昔单抗等，病情未得到控制，改用糖皮质激素和阿巴西普联合治疗，阿巴西普剂量为每次10 mg /kg，每2 周一次，4 周后改为每月一次，并且局部使用硫代硫酸钠。3 个月后，患者的口服糖皮质激素量减少30%，6 个月后患者下肢创面基本愈合，血清乳酸脱氢酶及铁蛋白显著降低。
5.血浆置换
Cozzi 等报道3 例DM，均表现出严重的咽食管肌肉无力，对糖皮质激素和免疫抑制剂治疗无效，给予血浆置换，15 周后患者逐渐恢复肌力，血清肌肉酶值恢复到正常水平，MRI 显示肌肉水肿消退。
Kaieda 等报道1 例DM，患者为57 岁男性，治疗前表现为高热、明显的肌痛及关节痛，开始使用甲泼尼龙( 500 mg /d，连续3 d) ，随后改为泼尼松口服( 50 mg /d) 和环孢素口服( 50 mg /d) 。在治疗开始5 d 后，患者体温39 ℃，且出现进行性肝功能衰竭、血小板减少及白细胞增多，患者外周血中可溶性白细胞介素-2 受体显著升高，考虑为并发巨噬细胞活化征/继发噬血细胞综合征，使用血浆置换法( 2 次/周，连续3 周) ，并给予甲泼尼龙( 80 mg /d) 联合他克莫司( 3 mg /d) ，结果患者上述临床症状和实验室指标逐渐得到缓解和改善。激素剂量逐渐减少至泼尼松12.5 mg /d，病情未出现复发。因此，血浆置换可作为DM 患者并发巨噬细胞活化征的一种重要的治疗手段。
总之，糖皮质激素目前仍是DM 首选的治疗药物。免疫抑制剂、生物制剂、IVIG 和血浆置换对于病情严重或对糖皮质激素治疗抵抗的患者具有重要的作用，这些疗法对DM 的临床疗效还有待于较大样本的临床试验进一步验证。
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