耐药细菌细胞维持防御屏障的机制

由东安格利亚大学、中山大学、徐州医学院等处的研究人员组成的一个科学家小组，朝着解决抗生素耐药这一问题又近了一步。发表在《自然》(Nature)杂志上的一项新研究揭示出了耐药细菌细胞维持防御屏障的机制。

新研究结果为开发出新一波通过搞垮细菌的防御墙，而非攻击细菌自身来杀死超级细菌的药物铺平了道路。这意味着在未来，细菌有可能无法形成耐药性。揭示这一机制还有可能帮助科学家们更多地了解与糖尿病、帕金森病和其他神经退行性疾病等相关的人类细胞功能障碍。

安格利亚大学Norwich医学院首席研究员董长江（Changjiang Dong）教授，和中山大学附属第一医院的王文见（Wenjian Wang）教授是这篇论文的共同通讯作者。董长江教授与王文见教授长期维持合作关系，曾共同携手取得多项重要的科研成果。2010年，他们报道了首个拉沙热病毒(LASV) 核蛋白的晶体结构（分辨率1.80 Å），揭示了这一病毒与众不同的“抢帽”机制。这一研究成果公布在Nature杂志上(中山大学等最新Nature文章 )。2014年，二人再度携手在Nature杂志上揭示出了围绕着耐药细菌细胞的防御屏障的阿基里斯之踵(Nature揪出超级耐药菌的软肋 )。

现在，研究人员利用世界上最新的科学设备“钻石光源”(Diamond Light Source)来调查了一类叫做“革兰氏阴性菌”的细菌。Diamond生成的强光比太阳光亮100亿倍，这使得科学家们能够在原子细节上探索几乎所有的物质。

由于具有不可渗透的脂质外膜，革兰氏阴性菌尤其对抗生素耐药。这一外膜充当了抵抗人类免疫系统和抗生素药物攻击的一个保护屏障。它使得致病菌能够生存下来，但除去这一屏障则会使得细菌更易受到伤害及死亡。

尽管在2014年的研究中，研究小组发现了这一防御屏障中的一个“阿基里斯之踵”。但直到现在仍不清楚这一防御墙的构建及维持机制。

董长江教授说：“细菌多药耐药，也称作抗生素耐药，是一个全球性的健康挑战。当前许多的抗生素正变得无用，每年导致了数十万人死亡。超级细菌的数量在以超出预期的速度增长(世卫组织：抗生素耐药性严重威胁全球公共健康 )。”

“革兰氏阴性菌是最难控制的细菌之一，因为它们对抗生素极其耐药。所有革兰氏阴性菌都有一道细胞防御墙。β-桶蛋白形成了这一细胞墙上输入营养物质和分泌重要生物分子的大门。β-桶蛋白装配机器(BAM)负责在细胞壁上构建这些大门（β-桶蛋白）。阻止β-桶蛋白装配机器在细胞壁上构建这些大门可导致细菌死亡。”

在科学家们研究的革兰氏阴性菌大肠杆菌中，β-桶蛋白装配机器包含5个亚基：称作为BamA、BamB、BamC、BamD和BamE。他们想知道这些亚基是如何协同作用将外膜蛋白插入到外膜或细胞壁中去的。

董教授说：“我们的研究表明，整个β-桶蛋白装配机器的结构处于两种状态——初始状态和终结状态。我们发现5个亚基形成了一个环形结构，它们协同作用利用了一种新型旋转和插入机制来插入外膜蛋白。”

“我们的工作第一次展示了整个BAM复合物。它为开发出新一代药物铺平了道路。β-桶蛋白装配机器对于革兰氏阴性菌的生存至关重要。BamA亚基定位于外膜，并暴露在细菌外表面，为新药提供了一个极好的靶点。”

“在人类线粒体中，一种叫做分选和组装机器 (SAM)的相似复合物负责构建线粒体外膜中的外膜蛋白。线粒体外膜蛋白功能异常与糖尿病、帕金森病和其他一些神经退行性疾病有关联，因此我们希望这项工作还可能帮助我们更好地认识这些人类疾病。”