史上最全：自身抗体及其临床意义
临床遇到多脏器受累，而又找不到感染或者肿瘤证据时，需要考虑到自身免疫病，而初筛自身免疫病时首先要检查的就是抗核抗体（ANA），即自身抗体的一类。为此，我们这次学习一下自身抗体及其临床意义。
自身抗体的分类及其意义
自身抗体：指抗自身组织、器官、细胞及其成分的抗体。
系统性自身免疫病相关自身抗体
ANA
ANA 是一组将自身真核细胞的各种成分脱氧核糖核蛋白、DNA、可提取核抗原和 RNA 等作为靶抗原的自身抗体的总称，是自身免疫病最重要的诊断指标之一。
抗 ENA 抗体谱
常用抗 ENA 抗体主要包括抗 Sm、U1-RNP、SSA、SSB、Jo-1、Scl-70 和核糖体 P 蛋白抗体等。抗 U1-RNP 抗体可在多种风湿性疾病出现，但高滴度抗 U1-RNP 抗体对 MCTD 有诊断意义。
抗 dsDNA 抗体
该自身抗体对诊断 SLE 有较高的特异性（95%），是 SLE 分类标准之一。其抗体滴度在多数 SLE 患者中与病情活动程度相关，可作为治疗监测和预后评价的指标，并与 SLE 患者的肾损害相关。
抗核小体抗体（AnuA）
AnuA 可出现于 SLE 的早期，并且敏感性、特异性均较高。在 SLE 患者中阳性率为 50%~90%，特异性 >90%。
抗 Clq 抗体
抗 Clq 抗体除与低补体血症荨麻疹性血管炎、RA 等相关外，与 SLE 患者并发 LN 及其活动性也密切相关。
抗磷脂抗体谱
抗磷脂抗体谱主要包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂 （CL）抗体、抗 β2 糖蛋白 I（β2 GP I）抗体、抗凝血酶原（PT）抗体和抗磷脂酰丝氨酸（PS）抗体，是 SLE 预后不良的重要标志。检测 LA 或抗 CL-IgG/lgM 或抗 β2 GP I-IgG/lgM 是诊断 APS 的血清学标准。
ANCA
ANCA 的靶抗原有十余种，与临床最相关的是蛋白酶 3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO），两者与 ANCA 相关血管炎，即肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、显微镜下多血管炎（MPA），以及这些疾病的肾脏表现密切相关。
抗内皮细胞抗体（AECA）
AECA 与血管炎和多种风湿病中的血管内皮损伤有关，如白塞病、肉芽肿性多血管炎、SLE、SSc、过敏性紫癜肾炎（HSPN）等。抗体滴度与病情活动性具有相关性。
RF
lgM-RF 是 RF 主要类型，在 RA 患者中的阳性率为 70%~90%，另外，IgA-RF 和 IgG-RF 对 RA 的诊断也可能有一定提示意义。除 RA 外，RF 也可见于其他自身免疫病、多种感染以及肿瘤性疾病等。
抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体（ACPA）
ACPA 是一组对 RA 高度特异的自身抗体。AKA/APF 属于抗丝聚蛋白抗体（AFA）群，可出现在 RA 早期，同时与 RA 病情活动性指标呈正相关。抗 CCP 抗体是 RA 最新的分类标准中的血清学检测项目之一，敏感性、特异性均较好。抗瓜氨酸化波形蛋白抗体对 RA 也有一定的诊断价值。
自身免疫性肝病相关自身抗体
AIH 和 PBC 相关 ANA 谱
ANA 在 AIH 患者中阳性率可高达 70%~80%，是疾病诊断评分的指标之一，但是缺乏疾病特异性。PBC 患者 ANA 阳性率为 50% 左右，在抗线粒体抗体（AMA）阴性 PBC 患者中的阳性率可达 85%。抗 Spl00 抗体和抗 PML 抗体在 PBC 患者中的阳性率分别可达 30% 和 20%。抗 gp210 抗体和抗 p62 抗体在 PBC 患者中的阳性率分别是 17%~35% 和 20%~30%，是 PBC 高度特异性的标记物（特异性>95%）。
AIH-1 型和 AIH-2 型相关的自身抗体
抗平滑肌抗体（ASMA）和 ANA 与 AIH-1 型相对应。抗肝肾微粒体-1（LKM-1）抗体、抗肝细胞溶质-1（LC-1）抗体用来定义 AIH-2 型。抗可溶性肝抗原/肝- 胰腺（SLAILP）抗体是 AIH 的特异性抗体，一般不作为 AIH 分型依据，可通过 ELISA 或免疫印迹法来检测。
抗线粒体抗体（AMA）
AMA 是 PBC 的标志性抗体，阳性率 90%~95%。根据靶抗原不同分为 9 个亚类，即 M1-M9，与 PBC 紧密相关的是 M2、M4、M8 和 M9。AMA-M2 是 PBC 特异性和敏感性最强的诊断指标，M4 常与 M2 并存，而 M9 阳性常提示患者处于 PBC 的早期。
中枢神经系统自身免疫病相关抗体
抗 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体
是用来定义「抗 NMDAR 抗体脑炎」的标志性抗体。此外，抗 NMDAR 抗体可能与 SLE 患者神经精神的异常状况相关。
抗水通道蛋白 4（AQP4）抗体
是视神经脊髓炎（NMO）的标志性抗体。可用于 NMO 与多发性硬化的鉴别，在 NMO 患者中的敏感性约为 58%~6%，特异性可达 85%~99%。
其他中枢神经系统疾病相关的自身抗体
抗神经节苷脂抗体与吉兰-巴雷综合征（Guillain Barre syndrome）、多灶性运动神经病、感觉神经病、米-费综合征（Miller-Fisher syndrome）等脱髓鞘外周神经系统病变有关；
神经肿瘤抗体如抗 Hu 体、抗 Yo 抗体、抗 Ri 抗体、抗 CV2 抗体等与神经系统副肿瘤综合征密切相关。
抗乙酰胆碱受体抗体是重症肌无力确诊的重要参考依据；
抗电压门控性钾离子通道（VGKC）复合物抗体、抗电压门控性钙离子通道受体、抗 a-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸 (AMPA) 受体抗体、抗γ氨基丁酸 -B（GABAB）受体抗体、抗甘氨酸受体抗体等与边缘性脑炎、脑脊髓炎、小脑性共济失调等中枢神经系统疾病相关。
抗髓磷脂碱性蛋白（MBP）抗体、抗髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体等可能与多发性硬化的致病机制有关。
其他自身抗体
甲状腺相关自身抗体
抗甲状腺球蛋白（TG）和抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体是桥本甲状腺炎等自身免疫性甲状腺炎的标志性抗体，也可作为产后甲状腺炎、无痛性格雷夫斯病等甲状腺疾病诊断的参考指标。抗促甲状腺素（TSH）受体抗体是诊断格雷夫斯病的重要依据，敏感性约为 95%，特异性可达 99%。化学发光免疫测定（CUA）、Farr 法和 ELISA 是目前检测这些自身抗体的常用方法。
胰腺相关自身抗体
胰岛细胞自身抗体（ICA）、抗胰岛素自身抗体（IAA）、抗谷氨酸脱羧酶 65（GAD65）抗体和抗胰岛瘤抗原 -2（IA-2）抗体是诊断 1 型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的重要参考指标。
乳糜泻（CD）相关抗体
抗肌内膜抗体（EMA）、抗组织谷氨酰胺转移酶（tTG）抗体是诊断麸质敏感性肠病或乳糜泻的首选检测项目。抗去酰胺基麦胶蛋白肽（DGP）抗体检测是乳糜泻相关自身抗体谱的重要补充，尤其适用于 2 岁以下婴幼儿乳糜泻患者。
生殖相关自身抗体
抗卵巢抗体与女性的卵巢功能早衰（POF）和自身免疫性不孕症有关。抗精子抗体与男性及女性的不育不孕症有关，这类抗体主要影响配子发育和受精。
抗核抗体的分类及其临床意义
尽管自身抗体有以上多种，而且还在不断的被发现，而临床初筛自身免疫病时，首先查的是抗核抗体，下面总结一下 ANA 的分类及其临床意义。
目前 ANA 的分类有 2 种方法：
1. 按细胞内各分子理化特性和分布部位分类
即抗 DNA 抗体、抗组蛋白抗体、抗 DNA－组蛋白复合物抗体、抗非组蛋白、抗核仁抗体、抗其他细胞成分抗体。
2. 根据抗核抗体的免疫荧光核型分类
即细胞核均质型、细胞核斑点型、细胞核颗粒型、核仁型、核周边型、细胞浆颗粒型、混合型。
ANA 的临床意义
抗 DNA 抗体
分为抗单链 DNA 抗体（抗 ssDNA）和抗双链（dsDNA）DNA 抗体，前者无特异性，而后者对诊断 SLE 有较高的特异性，是诊断 SLE 标准之一，且与 SLE 的活动性以及狼疮肾炎有关。
抗核小体抗体（AnuA/NU/NUC）
AnuA （anti-nucleosome antibodies）对 SLE 诊断的敏感性高，特异性强，可能是 SLE 诊断的标记性抗体之一，尤其对 dsDNA 抗体、RNP、Sm、AHA 抗体阴性的 SLE 的诊断具有重要意义。
AnuA 可出现在疾病进程的各个时期，并与疾病的活动性密切相关。
SLE 的早期抗核小体抗体比抗 dsDNA 抗体、抗组蛋白抗体更早出现。
抗 ENA（extractable nuclear antigen ）抗体
可分为抗 Sm 抗体、抗 RNP 抗体、抗 SSA/Ro 抗体、SSB/La 抗体、抗 Mi-2 抗体、抗 Ku 抗体等抗体。抗 Sm 抗体以病人名字（Smith）命名。
抗 Sm
抗 dsDNA 抗体一起是 SLE 的诊断指标，虽然敏感性低，但特异性高。是 SLE 的标志抗体。抗 SM 抗体的滴度可能与 SLE 的活动有关，滴度升高可能预示着 SLE 的复发。
抗 nRNP 抗体（抗核糖核蛋白抗体）
抗 RNP 抗体阳性的病人常有双手肿胀、雷诺现象、肌炎、指端硬化且抗 DNA 抗体多为阴性，肾脏受累较少。
抗 SSA/Ro 抗体、SSB/La 抗体
抗 SSA/Ro 结缔组织病中出现频率最高的抗体（60%~75%），见于 pSS（75%）、SLE（25%）、RA（10%）、SSc（24%）、PBC（20%）等。
抗 SSB/La 抗体常与抗 SSA 相伴出现，诊断 pSS 更特异，见于 pSS（40%）、SLE（10%）。
