李兰娟联合清华李赛团队揭示新冠病毒全病毒精细结构
据传染病诊治国家重点实验室微信号16日消息，9月14日，浙大一院李兰娟院士团队与清华大学李赛研究团队联合在国际权威学术杂志《细胞》（Cell，影响因子38.637）在线发表题为“Molecular architecture of the SARS-CoV-2 virus”的研究成果。
在国际上首个解析了真实新型冠状病毒全病毒三维精细结构，达到了前所未有的分辨率，并原位揭示了刺突蛋白的天然构象及其分布特征，以及核糖核蛋白复合物在病毒体内的结构及其分子组装过程，对深入了解新冠病毒的生物特性、疫苗设计、抗病毒药物研发等具有重要意义。
研究人员将从一名重症患者体内分离得到的病毒株在体外大量培养并有效灭活和固定后，进行病毒超速离心纯化、冷冻电镜成像和数据采集。通过分析处理319套倾转系列中的2294颗病毒粒子（为目前已知的关于新冠病毒最大的冷冻电镜断层成像数据集），获得了病毒的精确尺寸大小与形态、表面刺突蛋白天然构象与分布、病毒体内核糖核蛋白复合物结构及组装形式等重要信息，并重构出一个具有代表性的病毒高清三维结构。
全球首个揭示新冠病毒全病毒三维精细结构及核糖核蛋白复合物的分子组装
图片来源：传染病诊治国家重点实验室
在此之前，国际上对新冠病毒的结构研究大都聚焦于某一个部位或者蛋白分子，该研究在国际上首个解析了真实新型冠状病毒全病毒的精细结构，并原位揭示S蛋白天然构像和分布、核糖核蛋白复合物在病毒体内的分子组装过程等。这项研究所揭示的新冠病毒全病毒结构达到了前所未有的分辨率，并阐明了该病毒如何在直径约80纳米的体腔中组装和堆积其约30Kb长的单股RNA，最终使“看不见的敌人”清晰地展现在世人面前。
丨在病毒身上做研究揭示病毒表面天然结构对疫苗研制、抗病毒药物研发意义重大
冠状病毒因其如日冕般外围的冠状而得名，病毒表面的这些冠状物质叫做刺突蛋白，是一种糖蛋白，也是我们能看到的最直观的病毒结构。它的作用就是感染细胞，可以说是病毒侵入人体细胞的“钥匙”，如果没有了刺突蛋白，病毒也就不具有感染性了。
目前大多数对新冠病毒刺突蛋白的研究都是体外重组的，而该研究直接在病毒上开展科研工作，原位解析了新型冠状病毒表面刺突蛋白的天然构像和分布。
科研人员发现，新冠病毒的刺突蛋白就像“链锤”一样可以在病毒表面自由摆动，上端粗、下端细，这种特性有助于病毒能灵活“抓住”细胞表面，与之结合入侵细胞，感染人体。
科研人员还发现，它的刺突蛋白的朝向也很有趣，懂得“自我保护”。如果把刺突蛋白比喻成一把伞，雨伞张开被称为“向上”，雨伞关闭被称为“向下”，当刺突蛋白向上时，它就像亮出了自己的武器一样，大喊着“我要去感染细胞了！”此时，如果人体细胞不幸被刺中，那么就面临感染的危险。而当刺突蛋白向下，它就像收起兵器，以免被机体识别击溃。研究发现，新冠病毒的刺突蛋白97%都是向下的，这也就成为它不易被抗体及药物等击败的原因之一。
图片来源：传染病诊治国家重点实验室
丨新冠病毒为什么可在环境长期存活或许与“病毒灵魂”的组成有关
除了刺突蛋白，新冠病毒的内部结构核心——核糖核蛋白复合物，在该研究中也取得了重要进展。
核糖核蛋白复合物是病毒核酸与蛋白的结合体，病毒所有的遗传信息都储存在里面，可以调控病毒的生物特性，可谓是“病毒的灵魂”。
早前的研究发现新冠病毒的核糖核酸长度是同类病毒中最长的，达到病毒自身直径的100倍，那么病毒是如何将达到自身长度100倍的核糖核酸不纠缠、不打结、不断裂、完好无损地装进自己体内的，一直是个未解之谜。科研团队开创性地揭示了病毒腔内核糖核蛋白复合物天然结构及其组装机制，阐明了新冠病毒是如何在80纳米的管腔内组装和堆积单股长达30Kb的核糖核酸。
原来，这些复合物像串珠一样把核糖核酸组织在一起，并在病毒体内有序排列，不仅解决了在有限空间内收纳超过自身容量核糖核酸的难题，还加固了病毒本身结构，使它能够经受住人体外复杂环境中的各种理化因素破坏的挑战，这也可以用来解释新冠病毒长期在外环境存活的一个重要因素。
图片来源：传染病诊治国家重点实验室
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