从指南解析ARB/HCTZ在降压治疗中的地位

  美国预防、检测、评估和治疗高血压委员会（JNC）8专家组成员正式颁布了《2014成人高血压管理指南》（以下简称：“JNC8”）。几乎同期，美国还先后颁布了另外两部高血压指南：美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）与国家疾病控制中心（CDC）共同制定的降压治疗科学建议（AHA/ACC/CDC科学建议）和美国高血压学会（ASH）与国际高血压学会（ISH）联合颁布的社区高血压管理临床实践指南（ASH/ISH指南）。虽然三部指南所做出的各项推荐建议不尽相同，但关于降压药物选择方面具有共同之处：继续肯定噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的重要地位，不再推荐β受体阻滞剂作为一线降压药物。

    继续肯定ARB类药物的重要地位

    JNC8推荐噻嗪类利尿剂、CCB和ACEI/ARB作为一线降压药物，单药治疗血压不能达标时可以选择上述三组药物的不同组合。因此，ARB类药物在降压治疗中具有无可争辩的重要地位。AHA/ACC/CDC科学建议和ASH/ISH指南也均以不同方式充分肯定了ARB的临床应用价值。

    与其他种类药物相比，ARB类药物在一些特殊人群的降压治疗中具有独特地位。虽然JNC8指南认为噻嗪类利尿剂和CCB与ACEI/ARB均可首选用于糖尿病患者的降压治疗，但其仍然肯定了后者对于糖代谢的潜在益处。AHA/ACC/CDC科学建议、ASH/ISH指南以及今年欧洲高血压学会（ESH）/欧洲心脏病学会（ESC）发布的高血压管理指南则继续推荐ACEI/ARB作为糖尿病患者的首选降压药物。

    通过对现有临床研究证据的审慎分析可以看到，JNC8进一步强调了降压达标的重要性，认为降低血压是高血压患者获益的根本保障，淡化了JNC7中关于强制性适应症（优先选择适应症）的概念。然而，JNC8依然继续推荐慢性肾脏病（CKD）患者首选ACEI/ARB进行降压治疗，其依据主要来自于AASK研究与IDNT研究结论。AASK研究表明，黑人CKD患者应用ACEI治疗可以减少肾脏终点事件的发生；IDNT研究则证实，CKD患者应用厄贝沙坦可以显著改善预后。IDNT研究旨在观察厄贝沙坦对高血压伴有2型糖尿病肾病患者的治疗作用，结果发现，与安慰剂相比，厄贝沙坦（300mg/d）使受试者肾病进展或死亡风险降低20%（P=0.02）；与氨氯地平相比，厄贝沙坦使上述风险降低23%（P=0.006）。此外，IRMA-2研究也证实，厄贝沙坦具有卓越的肾脏保护作用。该研究共纳入590例伴有2型糖尿病与微量白蛋白尿的高血压患者，经厄贝沙坦（300mg/d）治疗24个月后，治疗组有1/3的患者尿蛋白排泌量恢复正常，患者从微量白蛋白尿进展到显性蛋白尿的风险降低了70%.这些研究有力地奠定了ARB类药物在CKD患者降压治疗中的核心地位。

    虽然ARB类药物临床应用时间短于其他种类降压药物，但近年来，随着相关研究证据的不断积累，其降压效果、靶器官保护作用以及对高血压患者远期心血管预后的有益影响均已得到充分论证，加之其良好的安全性与耐受性，在降压治疗药物方面得到国内外各相关指南的一致推荐。ASH/ISH指南共对5种伴有特殊合并症高血压患者的首选降压药物做出了推荐，包括高血压合并糖尿病、CKD、冠心病、卒中病史以及心力衰竭，ARB均被建议为首选治疗药物。2013ESH/ESC高血压指南同样将ARB置于重要的地位，建议高血压合并左心室肥厚、微量白蛋白尿、肾功能不全、陈旧性心肌梗死、心力衰竭、阵发性房颤、终末期肾病和蛋白尿、代谢综合征、糖尿病等临床情况时应首选ARB类药物治疗。

    综上所述，ARB在降压治疗中的地位已受到各类指南的充分肯定。

    充分肯定噻嗪类利尿剂的基石地位

    无论JNC8、ASH/ISH指南还是AHA/ACC/CDC科学建议，均充分肯定了噻嗪类利尿剂在降压治疗中的基石地位。JNC8指出，对于非黑人高血压患者，噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI与ARB均可作为一线药物。在黑人高血压患者中利尿剂则具有更为重要的临床地位。ASH/ISH指南推荐≥60岁的老年高血压患者应首选噻嗪类利尿剂与CCB进行降压治疗。AHA/ACC/CDC科学建议则认为噻嗪类利尿剂更适合于多数高血压患者的初始与维持治疗。长期以来，噻嗪类利尿剂一直被视为最为重要的降压药物之一，被视为降压治疗的基石。此类药物不仅降压效果肯定，在靶器官保护与减少心血管终点事件方面也具有充分的临床研究证据。JNC8推荐氢**（HCTZ）的治疗剂量为12.5——50mg/d,指出在此剂量范围内用药可以兼顾有效性与安全性。

    在我国高血压的治疗中，噻嗪类利尿剂具有更为重要的价值。众所周知，与欧美国家人群相比，我国高血压患者中盐敏感者所占比例更高，达到50%——60%.盐敏感性高血压是难治性高血压的重要原因之一。对于此类患者，噻嗪类利尿剂具有更为显著的疗效，应作为单药或联合治疗首选药物。但在我国现行临床实践中，此类药物远未受到应有重视，其临床使用率较低。导致这一现状的重要原因之一是人们对其不良反应的过度担忧。任何药物均有相应的不良反应，噻嗪类利尿剂同样如此。长期大剂量使用时可能会对电解质与糖脂代谢产生一定影响，但应用中小剂量（相当于12.5——50mg/d）时其安全性与耐受性良好。

    另一个需要提及的是，JNC8指出4类药物（即噻嗪类利尿剂、ACEI/ARB、CCB）均可用于合并糖尿病高血压患者的初始治疗，不再继续强调ACEI/ARB在糖尿病患者降压治疗中的特殊地位。基于对现有临床研究证据的深入分析，JNC8认为，与ACEI/ARB相比，噻嗪类利尿剂和CCB对于合并糖尿病的高血压患者具有同样的治疗作用。因此，JNC8的这一变化并不是对ACEI/ARB的否定，而是对噻嗪类利尿剂和CCB有效性与安全性的进一步肯定。长期以来，很多医生对于糖尿病患者应用噻嗪类利尿剂存在顾虑，担心其可能会对糖代谢产生不利影响。JNC8的立场有助于消除人们的顾虑，为噻嗪类利尿剂以及由此所组成的固定复方制剂在糖尿病患者中的应用提供理论依据。

    ARB/HCTZ固定复方制剂的作用优势

    JNC8、ASH/ISH指南和AHA/ACC/CDC科学建议和均强调了血压长期持久达标的重要性。由于单种药物降压幅度有限，多数高血压患者需要联合用药方能使血压达标。上述指南认为噻嗪类利尿剂与ACEI/ARB以及CCB所组成的联合方案均是合理的，而前者应作为顽固性高血压的基础用药。

    由于高血压是一种终身疾病，需要长期用药治疗，简化治疗方案是改善患者治疗依从性的有效措施。固定剂量复方制剂既能改善降压效果、减少治疗相关性不良反应，又能简化治疗方案，因而适合于多数高血压患者的长期治疗。

    在各种联合用药组合中，ARB与小剂量HCTZ联合方案具有更为充分的循证医学证据，被视为联合用药的典范。如前所述，在降压治疗中，ARB类药物的卓越作用正在被日渐增多的大型临床试验所证实。另一方面，噻嗪类利尿剂也是具有充分研究证据的一类降压药物，加之其价格低廉，因而被视为降压治疗的基石药物。大量研究表明，噻嗪类利尿剂在有效降压的同时，还可以显著降低高血压患者心脑肾终点事件的发生风险，进而改善患者预后。HCTZ与ACEI/ARB联合应用时不仅可以增强降压作用，还可以减少不良反应的发生，符合“降压作用相加、不良反应抵消”的基本原则。荟萃分析结果显示，小剂量ARB联合HCTZ与小或大剂量ARB单药相比，降压有效率显著提高（分别为70%、50%及55%）。COSIMA研究证实了厄贝沙坦/HCTZ的良好疗效。RAPiHD研究也表明，厄贝沙坦/HCTZ治疗5周内可使47.2%的重度高血压患者（坐位舒张压<90mmHg）血压达标。治疗第3周时，厄贝沙坦/HCTZ组的坐位舒张压及坐位收缩压降幅分别大于20mmHg及27mmHg,而厄贝沙坦单药组在第7周时仍未达到相似的降压幅度。更值得关注的是，厄贝沙坦/HCTZ组的总体不良事件发生率低于单药组，且大部分不良事件为轻中度，体现了强效降压与安全性兼顾的优势。INCLUSIVE研究亚组分析显示，厄贝沙坦/HCTZ分别可使56%和73%经单药治疗血压未控制的2型糖尿病患者和代谢综合征患者的收缩压达标，且患者对联合治疗的耐受性良好。如前所述，治疗依从性是影响人群血压达标率的重要因素，简化治疗方案有助于改善高血压患者的依从性。STITCH研究结果表明，采用以单片联合制剂（ARB或ACEI联合HCTZ）为核心的简化降压方案具有良好的临床疗效。

    小结

    美国近期先后颁布的三部降压治疗指南从不同侧面肯定了ARB类药物和噻嗪类利尿剂以及二者所组成的固定剂量复方制剂的临床地位。虽然我国不能照搬美国相关指南，但其中的诸多精髓仍值得我们借鉴。在临床工作中，以现有临床研究证据为基础、以指南为依据治疗高血压有助于进一步改善我国高血压防控现状，最大程度地降低高血压所致致死致残事件发生率。