凡默谷：GastroPlus加速药物研发
【导语】近期的国际药物会议中，我们总能听到来自FDA及跨国制药企业专家的报告中都在推荐及鼓励采用Modeling & Simulation 的方法加速药物研发及法规监管。其中生理药代动力学模型（PBPK）系最为推荐的方法。近几年FDA的很多Guidance也在推荐使用PBPK提高研究效率，指导合理试验设计。GastroPlus是美国Simulations Plus公司研发的基于机制性生理模型的药代动力学、药效动力学(PBPK/PD)模拟软件，目前在FDA和几乎所有的全球顶尖制药公司中得到广泛应用，被誉为同类软件中的“黄金标准”。在第三届中国上海化学与药物结构分析会议(CPSA Shanghai 2012)我们有幸采访了GastroPlus中国区代理商上海凡默谷信息技术有限公司（www.pharmogo.com）….
凡默谷Pharmogo公司的销售总监林翠芳女士
谈到CPSA会议，Pharmogo凡默谷的销售总监林翠芳女士表示：CPSA是在药物研发的国际性盛会，推动行业向更合理、更富有效率的方向发展，为经验丰富的科学家们提供了共话制药未来发展，培育新一代年轻科学家们的机会。许多跨国制药企业研发在华研发中心的老师都向我们公司推荐了CPSA会议。本次凡默谷公司参会的目的是：1）学习及了解国内外制药行业的最新技术及解决方案；2）为国内客户带来新的DMPK解决方案，改变现有的动物试验和人体实验传统研究模式流程，指导制药企业项目决策及提高研发效率。
接下来，林经理简介了GastroPlus软件的特点和应用。
创新药物研发成功的关键性因素之一是候选物在人体内具有合适的药代动力学行为。而目前DMPK中的主要挑战为：
1）种属间相关性不佳（小动物到大动物，动物到人）；
2）In vitro In vivo 缺乏明显相关性；
3）非线性PK的预测；
4）对影响药物吸收或PK的机制缺乏理解，导致到临床后期才发现影响因素或难以外推；
5）DDI(药物相互作用)
6）影响PK的众多因素：如制剂、种族（欧美人群与亚洲人群）、年龄（儿童，成人，老人）、性别（雄雌）、脏器功能不全、疾病等。
因此在进行相应的实验之前如果能够根据已有的体外和动物PK数据，对化合物在人体的PK进行定量预测；准确预测化合物在人体各组织的药时曲线；准确预测母药及代谢产物在人体的药时曲线和PK 参数；准确预测不同剂量、剂型下，化合物在人体的PK/PD 行为；准确预测化合物在特殊人群（儿童、老人、疾病人群）中的PK/PD 行为；准确预测化合物的不同制剂是否生物等效等，对优选化合物、临床评价技术体系建设及转化医学研究具有非常重要的意义。GastroPlus正是一款被FDA、全球Top50 的制药企业（如Pfizer、Roche、GSK等）、著名的高校和医院中得到广泛应用，被誉为同类软件中的黄金标准的PBPK模拟软件。
GastroPlus 的优势：
1）采用 FDA 推荐的机制性模型，模型的准确性经过企业界和学术界十几年的验证
2）采用 11,039 份人的生理学数据库搭建模型，考虑了药物在体内的复杂机制 (肠肝转运和代谢、胆汁排泄、肾排泄等)，能够准确预测难以获得的模型参数，可以轻松地构建模型进行学术研究和项目决策。
3）建立 PBPK-PD 模型，可以预测给药方案和剂型变化后血浆或靶组织的药效或毒性变化，
用于优选临床候选化合物、解释药效或毒性、制定临床试验方案和确定最终的剂型。
4）可用虚拟人群模拟预测化合物在不同人群中的 PK/PD 行为。
目前GastroPlus的用户为FDA及TOP50的制药企业基本都在使用该软件。
应用case：
案例1 不同的PBPK建模软件准确性比较
在新药研发中，准确地预知化合物在人体的PK行为对优选化合物和指导后续实验设计具有非常重要的意义。预测人体PK的方法包括机制性模型(PBPK建模)和经验性方法(allometric scaling)，用于PBPK建模的软件有多种，到底哪种能够最准确地预测药物在人体的PK呢？
目的：比较不同的软件和方法对药物在人体的药时曲线和PK参数预测的准确性，确定最准确的预测方法。
方法：Pfizer选择21个结构、理化性质、代谢机制各异的化合物，应用不同的PBPK软件及方法预测它们在人体的药时曲线和PK参数，并将预测结果与临床试验数据进行比较以评价各软件的准确性。
结果：
1)静注给药: 在人体药时曲线(profile)、分布容积(Vss)和清除率(CL)的预测中，GastroPlus的准确性排名均为第一。（图1）
图1 各种PBPK软件预测21个化合物静注后的人体药时曲线和PK参数
2) 口服给药: 在药时曲线(profile)、AUC和Cmax的预测中，GastroPlus的准确性排名第一。（图2）
图2各种PBPK软件预测21个化合物口服的人体药时曲线和PK参数
结论：
(1)、GastroPlus能够最准确地预测药物静注和口服后人体的药时曲线和PK参数。
(2)、根据该研究，目前Pfizer所有化合物的首次人体PK(First-in-human)预测均采用GastroPlus完成！( Ref: 1、Cole S.,et. al, (2008), ISSX Annual Conference, Shanghai, PRC. 2、Jones HM., et. al, (2011), Clin Pharmacokinet. 50(5):331-347)
案例2 GastroPlus模拟药物在肠道中的浓度，以豁免FDA要求的额外临床试验
在新药评审中，FDA怀疑Pfizer的新药SR在肠中的浓度与其对P-gp和CYP3A4的Ki值相近，可能产生药物相互作用(DDI)，要求Pfizer增加额外的临床试验以测定该药在人肠中的浓度。
目的：Pfizer研究人员采用GastroPlus建模以模拟SR在人体各肠段的肠腔和肠细胞内的浓度，以期豁免FDA要求的额外临床试验。
方法与结果：研究人员通过采用SR的理化性质、体外代谢、临床静注和口服的PK数据，通过GastroPlus建立和验证PBPK模型，模拟了SR在各肠段中的药时曲线（图3）：
图3 GastroPlus模拟的SR在人各肠段肠腔(实线)和肠细胞(虚线)内的药时曲线
模拟结果表明，SR在人体各肠段肠腔和肠细胞的浓度均远低于Ki值，因此不会产生药物相互作用。
结论：该研究提交后，FDA也采用GastroPlus建模，在用其临床PK数据验证模型后，认可了模拟的结果，从而豁免该药额外的临床试验。
(Ref: Hosea, N. (2009), AAPS Annual Meeting and Exposition, Los Angeles, CA, USA)
最后，林经理表示：“通过三天的学习和交流，我们感觉目前国内与国外在制药研发模式上仍有一定差距，但大家都有共同的信念：现在的中国是创新药物研发的美好时代！这为广大的制药行业科学家、海归、年轻科学家们提供了很好的发展机会。我们公司也希望能贡献力量，用我们的产品和服务，助力科学家们更快速地成功。”
关于凡默谷：
凡默谷是一家专注于为药物研发领域提供应用软件的一流供应与服务商。我们致力于将先进的科学智能技术引入中国市场，更关注客户的使用体验及长远利益，针对客户的不同科研需求，提供系统的解决方案和深层次的增值技术服务，促进中国生物医药R&D更高效、更创新、更富有合作商机。
关于Simulations Plus：
Simulations Plus公司是一家全球领先的模拟软件的供应商；它专注于为制药、生物技术领域客户提供药物ADMET性质预测、先导化合物优化、高通量虚拟筛选、药物在体内吸收性质评价、药物溶出度预测等先进技术，以此提高创新药物的成药性，加速药物研发进程、节省研发成本及提高研发效率。
目前Simulations Plus主要产品包括：ADMET Predictor、ClassPharmer、GastroPlus和DDDPlus。该系列产品得到业界高度推崇，全球TOP50的制药企业几乎均为Simulations Plus的用户，如Roche, Pfizer, GSK, Abbott, Novartis, Eli Lilly, Johnson & Johnson, Bayer, Merck , Sanofi-Aventis等。
