去甲肾上腺素调控恐惧记忆消退训练的研究

条件性恐惧模型是研究恐惧记忆的获得 、储存 、提取 、消退等过程 ， 以及这些过程的中枢机制的重要行为模型。此模型程序以典型的巴普洛夫条件反射为基础 ， 即先对动物进行厌恶性刺激与中性刺激的联结匹配训练（US － CS） ，其中厌恶性刺激即无条件刺激（Unconditioned Stimulus ，US ，如电击） ，中性刺激即条件性刺激（Conditioned Stimulus ， CS ， 如灯光 、声音或训练环境） ，当动物再次接触这个中性刺激时 ， 就会表现出条件性恐惧反应 。 然而 ，若条件性线索反复单独呈现，而不匹配厌恶性刺激时 ， 动物先前习得的对 CS 的条件性恐惧反应会逐渐弱化 ， 这即是条件性恐惧的消退（CS － no US ） 。 目前条件性恐惧消退在临床上的应用多为创伤后应激障碍 （Post －traumatic Stress Disorder ，PTSD）的心理治疗 ，即暴露疗法。

大多数研究认为 ，消退记忆并不是抹除了原有的 CS 与 US 之间的联系 ， 而是形成一种 CS 和无 US的安全环境之间的新条件反射。 目前 ，对消退记忆形成的神经生物学机制还不完全清楚 。 最近研究发现去甲肾上腺素 （NE）在记忆消退的长期维持中有重要作用，现对其研究进展进行综述 。

1 NE 对消退记忆的影响

NE 细胞信号系统在消退记忆学习的调节中发挥重要作用。早期研究发现 ，在逃避性抑制模型中 ，给予 NE 能够增加消退成功几率，同时阻滞 β 受体可以减弱消退记忆的形成，提示 NE 增加消退记忆学习是通过 β 受体信号系统起作用的，并且 NE 可通过作用于中枢神经系统增强消退，破坏蓝斑的 NE 神经投射或者过度消耗蓝斑中的 NE 可以抑制其对消退记忆的作用。 但是，抑制作用在某些条件下是不起作用的，提示 NE 在消退记忆学习中不一定起到决定性作用，只是在与 US 相关的 CS 变化时起到一种增强联系的作用，包括奖赏记忆模型和恐惧记忆模型 。

近些年的研究更加侧重于恐惧记忆的消退 ，在恐惧记忆消退前或消退后给予 NE 能药物所得到的试验结果是相反的 。在消退训练前系统注射 β 受体阻滞剂普萘洛尔可以抑制随后环境性恐惧记忆的消退，但是对线索性恐惧记忆则不起作用。 在线索性恐惧记忆的消退过程中 ，普萘洛尔可以在减低恐惧记忆本身的同时不影响消退的效果。此外，给予促进 NE 释放的 α２ 受体拮抗剂育亨宾可以促进大鼠在不同环境中的消退，并具有剂量依赖性，而对于在原环境中的消退则没有作用［７］，提示育亨宾可以增强动物对 CS 消退的学习 。我们的研究团队最近也发现，恐惧记忆巩固的后期在背侧海马 CA１区注射 NE 可以促进消退记忆的长期维持 。

大脑皮质 NE 投射主要由微小核团蓝斑发出，向杏仁核，海马与中脑边缘叶皮层投射，这些脑结构参与消退记忆的学习与唤起。其中，杏仁核参与消退记忆的获得，海马控制 CS 唤起条件下消退记忆的表达，内侧前额叶皮质下边缘 （InfralimbicMedial Prefrontal Cortex ，IL － mPFC ）在消退记忆的巩固过程中起重要作用 ，并在随后的消退记忆再唤起中发挥作用。 例如 ，在消退记忆唤起的过程中 ，IL － mPFC 神经元存在短暂的高频电活动。此外 ，IL － mPFC 抑制杏仁核向外投射。 因此，NE 可以通过上述这些脑结构调控消退记忆的学习和唤起 。

研究认为 IL － mPFC 是NE 调节恐惧记忆消退的关键区域。消退前在 IL － mPFC 微注射普萘洛尔可以降低消退效果 ， 表明 IL － mPFC 周围组织 NE释放在消退记忆形成中起着重要作用。离体细胞试验证明 ，NE 可以增加 IL － mPFC 神经元的兴奋性，且通过 β 受体和环磷酸腺苷激酶起作用 。因此 ，在消退过程中，β 受体活动性增高可以增强恐惧记忆消退。消退训练后在 IL － mPFC 注射普萘洛尔对消退记忆的没有任何效果，这种结果可以根据对蓝斑的研究结果解释，蓝斑是脑内 NE 神经投射的主要发出核团 。蓝斑神经元对刺激呈阶梯反应 ，强度越大的刺激反应强度也越大。其实，蓝斑神经元对刺激的应激强度的偶然性改变非常敏感，在消退过程中刺激的应激强度也发生了从有到无的偶然性改变，这种神经反应过程的改变导致了试验动物行为

变化。因此，蓝斑神经元在消退训练开始时对 CS的反应很强烈。有研究表明，未经训练试验动物蓝斑神经元兴奋性在训练的前几分钟呈现爆发式反应，但当 CS 不在引起 US 反应时，神经元的兴奋性即下降。在消退训练的早期 ，CS 引起的蓝斑 NE释放对随后的消退记忆的形成有关键性意义。然而，在消退记忆的后期，NE 的释放不再能刺激细胞的 NE 信号转导系统和增加神经元细胞的兴奋性和细胞膜的可塑性。

2 消退记忆中去甲肾上腺素能系统的分子机制

NE 作用于消退记忆的机制是增加了神经元细胞的兴奋性与细胞间突触的可塑性，通过 β 受体和PKA 通路增加杏仁核 、海马 、IL － mPFC 的神经元兴奋性起作用［２０］。NE 使细胞兴奋性增加可以影响受体可塑性 。

NE 可以单独激活 β 受体，但是还不足以激活海马长时程增强 （Long Term Potentiation ，LTP）作用，但是却可以在阈下刺激时产生 LTP。此外，β 受体可以介导 AMPA 受体 GluR１磷酸化，增加 AMPA受体的嵌入和 LTP 的形成 ，减低了记忆形成的阈值。在杏仁核，情绪记忆可以产生长期的神经元兴奋性，这种兴奋性是 NE 信号系统激活的结果。因此，NE 增强记忆的形成的原因是增加了相关脑结构神经元细胞的可塑性。消退训练时，CS 可以唤起 NE 的释放。NE可以通过激活 β 受体进一步激活下游的 cAMP 循环，cAMP 激活 PKA 通路从而调节受体可塑性。PKA 通过受体磷酸化和激活离子通道，促进 AMPA受体开放，进而激活转录因子CREB，间接激活

MAPK 通道，调节基因转录和翻译。在 IL － mPFC，相关基因的转录和翻译会影响消退记忆的巩固。此外，这种信号激活可以促进突触调节及消退记忆的维持。虽然有明确证据表明NE 激活 β 受体增加消退记忆的形成，但也有证据显示系统注射普萘洛尔阻断 β 受体并没有损害消退记忆。这是因为 NE 信号系统可以增加神经元细胞兴奋性 ，但是单独注射普萘洛尔却不能改变神经元兴奋性。此外 ，单独使用 β 受体阻滞剂对 LTP 的产生也没有影响。因此 β 受体阻滞剂不能干扰记忆的形成过程 ，但是提前注射 NE 却可以增强记忆 。

3 临床研究及应用

消退训练是应用于临床最常见的治疗病理性反应过度的手段。在奖赏记忆领域 ，条件性反应过度可以导致成瘾,在厌恶性记忆领域，条件性恐惧反应过度可以导致焦虑障碍。消退训练作为认知行为疗法已经运用于人类成瘾治疗。但是无论是人类和动物试验中，消退记忆在降低复发中并没有达到应有的效果。 此外，消退理论是许多焦虑障碍的主要治疗方法，包括恐怖症，惊恐障碍 ，社交性焦虑，强迫症 ，创伤后应激障碍。许多药物可以影响消退训练的效果，现根据药物分类对其临床应用研究进行总结 。

３.１ 肾上腺素 β 受体拮抗剂 普萘洛尔和阿替洛尔是常见的 β 受体拮抗剂，用于治疗焦虑障碍。许多试验结果显示 ，β 受体阻滞剂用于急性处理焦虑障碍及药物戒断引起的焦虑。还有一些初步证据显示普萘洛尔与哌唑嗪治疗 PTSD 有效，但在停止服药后症状迅速反复。基于前述临床研究，普萘洛尔可以用来联合消退训练治疗慢性应激障碍 ，增加消退训练的效果。在暴露于应激环境下，高水平 NE 释放可以让创伤记忆过度再巩固，导致 PTSD 。因此 ，有研究认为在暴露在创伤环境后立刻使用普尔洛尔会阻碍创伤记忆的巩固，从而防止 PTSD 的产生。Pitman等做了随机双盲对照研究，发现在创伤后１个月 ，普萘洛尔组的创伤记忆明显减低，在创伤后３个月，安慰剂组对创伤记忆的回忆明显强于普萘洛尔组。Vaiva 等在急诊室研究了在创伤后20h 内给予普萘洛尔后对创伤回忆的差别 ， ２ 个月之后进行评估 ，普萘洛尔组（11例）PTSD 患病率明显比安慰剂组 （８ 例）低 。 Stein 等［创伤后48h内对比了普萘洛尔（17 例） 、加巴喷丁（14例）和安慰剂组（17例）的创伤记忆 ， 在 1，4 ，8个月后进行评估 ，并没有发现任何差异。Stein 的试验没有发现普萘洛尔有效的证据 ，可能是因为试验本身的限制 ，在569 例患者中 ，只有 ８％ 患者愿意参与试验，这种高拒绝率导致了试验的选择偏倚 。有试验研究了慢性应激障碍患者在暴露于恐惧环境后立刻给予普萘洛尔后患者的恐惧反应 。 Bru‐net 等发现 ，在9例 PTSD 患者中 ，唤起恐惧记忆前提前给予一次普萘洛尔，可以明显减低患者1周之后创伤相关恐惧记忆的闪回 。 Morton 等对4例社会焦虑症患者进行了研究，４ 例患者进行暴露疗法的同时分别给予普萘洛尔 、苯二氮 类 、安慰剂及空白对照。与基线相比 ，在治疗后第１天，4 例都有相关焦虑症状下降。然而，在第２天 ，不同组之间的差异都消失了，研究认为普萘洛尔可以增加消退记忆的学习 ，但是却不能增加或者抑制随后的消退记忆唤起。

３.２ 糖皮质激素 糖皮质激素也可以增强记忆巩固 ，β 受体阻滞剂抑制糖皮质激素的记忆增强作用， 并且糖皮质激素是通过 β 受体和 PKA 信号通路起作用。糖皮质激素作用在投射于基底外侧杏仁核的去甲肾上腺素能神经元细胞上，增加去甲肾上腺素能神经递质。此外，糖皮质激素还通过激活细胞内 cAMP － PKA 信号，提高 NE 信号系统的灵敏性。研究认为糖皮质激素有与普萘洛尔相同的作用。在社交恐惧症患者中，在暴露于恐惧线索的测试之前给予糖皮质激素，可以减低恐惧反应。在应激过程中静脉给予皮质醇 ，可以减少随后的PTSD 症状。给蜘蛛恐惧症暴露于蜘蛛图片前给予皮质酮或安慰剂，在后续测试中发现皮质酮组的恐惧反应明显低于安慰剂组。因此 ，皮质酮可以在暴露疗法中减低焦虑，增加消退记忆的维持 。

３.３ 肾上腺素能药物 既往研究显示，育亨宾是可以引发焦虑障碍患者的焦虑症状 。 例如 ，育亨宾可以引发 PTSD 和疼痛障碍患者的疼痛症状。 Cain等发现育亨宾可以延迟恐惧记忆消退 。 Power 团队研究了育亨宾对于幽闭恐惧症的作用 ，在消退训练前1h 前给予育亨宾（12 例）和安慰剂（12 例） ，在消退训练中 ，两组焦虑症状均降低 。 在后续测试中 ， 育亨宾组比安慰剂组的幽闭恐惧和焦虑症状降低更为明显 。

4 总结

前述临床研究及基础研究表明 ，NE 调节消退记忆的理论有两种方式应用于临床治疗焦虑障碍。第一种通过系统注射 β 受体阻滞剂普萘洛尔降低 NE信号通路活性，在暴露于恐惧相关环境中时减低焦虑症状。在发生创伤事件后立即给予普萘洛尔,可以促进症状快速恢复 ，降低 PTSD 的发病率。 在慢性 PTSD 患者中激活创伤记忆后立即给予普萘洛尔 ， 会降低创伤记忆产生的焦虑。在消退训练之前给予普萘洛尔会降低消退训练中的焦虑症状 ，并减低无药状态下的焦虑症状。 急性大量给予糖皮质激素可以减低恐惧环境产生的焦虑，阻碍 PTSD 的发展，增加消退训练的成功率 。第二种方式是通过系统注射育亨宾增加 NE 水平，从而调节 NE 系统活动性。育亨宾可以增加焦虑水平，尤其是对患有疼痛障碍和 PTSD 的患者，经常会导致疼痛和闪回。因此，联合育亨宾和消退训练可以增加治疗效果。消退训练前给予育亨宾可以增加恐惧记忆消退，并且在消退训练后立即给予 NE 也有效果，提示 NE 可以增强消退记忆的巩固 。目前，虽然育亨宾作为药物方法可能有其临床应用，但是其临床试验并没有大量开展。因为临床上消退训练并不能全部按计划进行 ，而且焦虑水平也可能比预期的高，造成了患者需要反复持续治疗，或者在反复治疗时患者并没有相关焦虑减低的显现 ，无法成功消退。临床研究的局限在于无法确保消退训练中消退是否成功 ，从而不能确认药物是否有效。