被炒到15000元“神药”到底是什么？一文了解Paxlovid那些事
太长不看版：
1.Paxlovid有效么？有。
是神药么？不是。至少目前证据对于40岁-64岁的人群几乎没有获益。
2. Paxlovid适合所有人么？不是。
主要适合哪些人呢：主要是65岁以上的高危群体（说明书上为用于轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年，但咱目前先顾老年人……）。
3. Paxlovid是一种药么？
是两种药物的组合，配合起来用。一个是控制病毒复制的法师（奈玛特韦），一个是延长战士战斗时间的牧师（利托那韦）。那么谁是战士？当然是我们自己的免疫系统，他们才是药神！
4. Paxlovid能杀灭新冠病毒么？
并不能。也不能阻止病毒进入细胞。但是可以干预病毒复制，控制病毒载量。
5.Paxlovid能预防新冠么？
不能。是药三分毒，阴性人群吃了也没用还增加肝肾负担。
6.Paxlovid到哪里买呢？
目前很难买到。
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国内疫情管控政策调整后，各地感染人数逐渐增多，很多家里有老年人及基础病患者的朋友，开始向尹哥咨询“新冠特效药”，据说有不少人加入了购买“新冠特效药”的队列中，但大都“一药难求”。其中，辉瑞的Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦片）更是如此。据媒体报道，原价为2300元/盒的Paxlovid，黄牛价格已被炒至15000元，关键还买不到。
为啥Paxlovid受到如此追捧？
虽然除了辉瑞的Paxlovid外，还有默沙东的莫努匹韦（Molnupiravir）以及日本盐野义制药的Xocova在申请上市过程中（之前尹哥也介绍过这几款），但是并未看到新冠口服药在大规模推广的趋势，国内新冠小分子药物目前为止只批准了辉瑞的Paxlovid（2月份紧急获批，3月15日被纳入诊疗方案）和真实生物的阿兹夫定（7月份紧急获批，8月9日被纳入诊疗方案）。
虽然国产的阿兹夫定售价只要330元/瓶（1mg*35片），比起Paxlovid简直不要太便宜，但这并没有让其全面广泛地被使用，这是为什么呢？
因为对于药物来说，最关键的还是得看疗效！
其实，阿兹夫定（Azvudine）是一款抗艾滋病毒的创新药物，于2013年获批开始进入临床试验，2021年作为抗艾滋病药物获批上市。2022年7月，阿兹夫定老药新用，获得国家药监局紧急附加条件批准，成为中国紧急批准授权使用的唯一一款国产新冠口服药。
在药物作用机理上阿兹夫定也与Paxlovid类似，主要通过抑制病毒复制起作用，但截至目前，阿兹夫定尚未在学术期刊上公开关于新冠治疗的研究数据，只能从其生产厂家真实生物的IPO申请文件和药物试验登记网站获得其三期临床试验的部分信息。由于缺乏来自学术期刊的研究，且试验样本太少，使得其疗效受到学术界和医药圈的质疑。
真实生物的IPO申请资料显示：在俄罗斯开展的314名中症新冠患者研究中，在第7天时，用药组40.43%的患者症状有改善，而安慰剂组只有10.87%，显示了阿兹夫定的疗效。
此外，根据上市审评报告，阿兹夫定会有一定的遗传毒性、生殖毒性，以及包括神经系统疾病、肝肾功能异常、血液学参数异常在内的不良反应。这可能也是让大多数人望而却步的原因。
所以，及时在国内获批上市，以及疗效较好的治疗药物极度缺乏，是辉瑞Paxlovid受到追捧的主要原因。
Paxlovid是什么成分，疗效如何？
Paxlovid并不是第一款上市的新冠口服药，但其一出道风头就完全盖过了比它更早上市的Molnupiravir，甚至到现在还是“新冠特效药”的代名词。能有如此地位，可能正因为其相对目前上市的几款小分子口服药来说，有比较好的疗效。
Paxlovid是由利托那韦和奈玛特韦组成的复合药。主要起作用的是奈玛特韦，而利托那韦承担了“延长攻击时间”的角色。
具体来讲：奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 Mpro 可使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度。
△Paxlovid的作用机理
在疗效上，2021年11月5日辉瑞发布了一项研究，宣称在第二和第三期EPIC-HR（指对高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制进行评估）临床试验的中期分析中，新型抗新冠口服药Paxlovid将住院或死亡风险降低了89%（Molnupiravir将轻度或中度新冠患者的住院或死亡风险降低了大约 50%，后又被披露，从50%降至30%）。
2022年10月8日，《柳叶刀》发布了一项中国香港关于两款新冠口服药Molnupiravir和Paxlovid对治疗奥密克戎感染有效性的真实世界研究。研究团队分析了2022年2月26日至6月26日期间，11847名服用过Molnupiravir或Paxlovid患者的记录，他们大多属于新冠感染的高危人群——年龄超过60岁，且未完成疫苗接种。结果发现，Molnupiravir治疗组的全因死亡率为17.9/10万人日，相比对照组降低了24%；Paxlovid治疗组则为4.2/10万人日，相比对照组降低66%。
不管是在临床试验还是在真实世界中，Paxlovid还是有相对不错的表现。
就在12月21日，预印本上的一篇研究显示，Molnupiravir具有加速新冠病毒演化的能力，若不受控制的使用，可能会产生具有传播优势的新变体，从而延长大流行，并使其他治疗方法的有效性降低。虽然这项研究尚未经过同行评议，但已让Molnupiravir引发不小的争议。
是不是所有人都可以用Paxlovid？
Paxlovid不是神药，并非所有人都可以使用Paxlovid。
1.哪些人适用？
2021年12月22日，Paxlovid在美国经FDA获批上市，用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高风险人群。
然后在2022年3月15日，Paxlovid被纳入我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》（以下简称：第九版《方案》）。3月23日，国家卫生健康委等部门曾发布通知，将药物名称调整为“奈玛特韦片/利托那韦片组合包装”，同时调整其适应症为：发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人和青少年（12-17 岁，体重≥40kg）。
可以看出，第九版《方案》并没有把Paxlovid推荐作为能让危重症新冠患者起死回生的救命神药，只是用来阻止高风险患者的新冠病程向危及生命的重症发展。
Paxlovid的包装如图，一次剂量是由1片100mg规格利托那韦（白色）和2片150mg规格的奈玛特韦（粉色）组合而成。为了防止出错，在包装设计方面，还通过银白色和浅蓝色区别出了Morning Dose（日间剂量）与Evening Dose（夜间剂量）。
哪些人属于高风险人群呢？如伴有以下至少一种疾病或条件，则认为具有进展为重症 COVID-19 的高风险因素（注意，以下情况不等于就可以直接用此药，仍然需要考虑病人实际情况和配伍禁忌，另妊娠和哺乳群体目前安全性证据不足）：
1）高龄（如：≥ 60 岁，真实世界证据为≥ 65岁）；
2）肥胖或超重（如：体重指数[BMI]＞25 kg/m2）；
3）目前吸烟者；
4）慢性肾脏疾病；
5）糖尿病；
6）免疫抑制性疾病或免疫抑制治疗；
7）心血管疾病（包括先天性心脏病）或高血压；
8）慢性肺病（如：慢性阻塞性肺病、哮喘[中度至重度]、间质性肺疾病、囊性纤维化和肺动脉高压）；
9）镰状细胞病；
10）神经发育性疾病（例如：脑性麻痹、唐氏综合征）或导致医学复杂性的其他病症（如：遗传或代谢综合征和重度先天性异常）；
11）活动性癌症；
12）需要相关医疗性支持（与COVID-19无关）（如：气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）。
2.哪些人不建议使用？
我们知道，是药三分毒，Paxlovid也不例外。FDA在批准Paxlovid成为口服抗新冠病毒药物时就提到，该药物的副作用可能包括味觉受损、腹泻、高血压和肌肉疼痛等。并且不推荐严重肾、或肝功能损害者使用。使用Paxlovid时只能评估患者实际情况和药效，两害相权取其轻。
在用法用量上，第九版《方案》也做了详细描述：
这里特别强调：Paxlovid是CYP3A的强效抑制剂，而CYP3A是人体内非常重要的药物代谢酶。50%以上的临床药物通过CYP3A代谢。因此，服用Paxlovid可能会大大增加人体血液中CYP3A代谢药物的浓度，从而可能带来非常严重的药物反应副作用。
广州和睦家医院药剂科主任、副主任药师李晋也表示，从目前的研究数据来看，对于有比较严重的肝功能不全、肾功能不全，尤其是到了透析阶段的肾功能不全的人群，不推荐使用Paxlovid，只能采用其他一些替代治疗方案或是对症治疗方案。所以，请注意一定要在医生指导下，仔细阅读说明书后再根据情况安全用药。
除此之外，重病风险较低的人群也不推荐使用。
今年8月24日，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项以色列大型研究显示，Paxlovid对40岁到65岁的人群几乎不起作用，不过能减轻65岁以上老年人群的住院和死亡风险。基于此，世界卫生组织（WHO）强烈建议一些高风险的非重症新冠患者（如未接种疫苗、老年人或免疫功能低下患者）服用Paxlovid。同时，也建议不要将此药用于风险较低的患者，因为发现其效果微乎其微。
辉瑞在6月份公布的研究结果也显示，Paxlovid在已接种和未接种疫苗的健康人群身上都未显示出明显的效果。
还有些朋友问能否提前服用Paxlovid进行预防？这当然也不建议，目前也没有任何资料建议未感染新冠病毒的人群预防性使用Paxlovid。而且FDA也称，该药物也并不能用于预防新冠，无法代替疫苗接种。
服用Paxlovid核酸检测转阴后还会复阳？
是的，第一个被广泛报道的案例就是美国总统拜登。据白宫医生称，拜登于今年7月21日首次确诊感染新冠，服用辉瑞的新冠口服药Paxlovid一个疗程（5天）后，27日新冠检测为阴性。然而，30日拜登新冠检测再次呈阳性。
其实，这并非个案，白宫总统医生凯文·奥康纳在书面信件中也提到，少数接受 Paxlovid 治疗的新冠患者存在复阳的可能。同时，今年7月份梅奥诊所发表于 Clinical Infectious Diseases 的研究显示，483 位接受 Paxlovid 治疗的高危患者当中，有 4 名（0.8%）出现了症状反弹（rebound），但基本都是轻微的，并且他们在没有继续治疗 3～5 天后抗原或核酸都转阴了。
这种情况并不是因为患者不符合辉瑞口服药的适应人群要求，也不是因为他们没有严格遵照说明书指导规范用药，而是和该药物的作用机理相关。
Paxlovid本质上就是暂时抑制病毒的转录复制，而不是直接消灭病毒，顶多是给你的免疫力打打下手，为免疫系统产生足够数量的抗体争取一个缓冲时间。但如果你的免疫系统本身不够强大的话，用药疗程结束后，那些被药物暂时压制的病毒是有可能重新活跃再次被检测到，导致复阳。不过这个时候，由于人体免疫系统已经被调动，中和抗体水平已经提升，绝大多数复阳患者也不需要额外治疗即可再次转阴。
还有一些假说认为，与之前的新冠病毒变异体相比，Paxlovid对付奥密克戎（及其分支）可能需要更长的时间才能达到峰值或被清除，这个仍需要进一步研究来证实。
不管是什么原因，提醒大家，即便疗程结束后新冠检测转阴了，也请不要立马放松警惕，坚持做好防护和监测。
印度新冠仿制药是否靠谱？
很多人无法通过正规渠道购买药物后，就有人开始找别的渠道，比如从黑市买印度的仿制药。电影《我不是药神》就让印度仿制药被国人熟知，在国内新冠口服药难以满足的情况下，印度新冠仿制药也成为了部分民众的选择。
但是，印度新冠仿制药到底是否安全有效？
其实，辉瑞在去年11月就同联合国支持的“药品ZL池（MPP）”签署协议，授权制药厂生产其研发的新冠口服药Paxlovid仿制药。这是国际知名药企的惯常做法，默沙东也如此。
根据许可协议，“药物ZL池”可向95个国家和地区的合格仿制药企授权仿制，并免除了授权使用费。这些国家和地区包括所有低收入和中低收入国家，以及部分中高收入国家，大约覆盖全球约53%的人口。印度名列其中，但中国并非中低收入国家，没有被纳入。
今年3月，“药物ZL池”与全球35家公司签署协议，授权仿制辉瑞的Paxlovid原料药或成品药。在这之中有19家是印度公司，印度熙德隆（Hetero）制药名列其中，国内出现频率较高的新冠仿制药Paxista就是其公司的产品。
据了解，目前市面上在销的印度版新冠仿制药主要有四种，分别是绿盒的Primovir、蓝盒的Paxista、白盒的Molnunat和深蓝盒的Molnatris。其中，前两款是辉瑞Paxlovid的仿制药，后两款则是针对美国默沙东药厂与瑞奇贝克联合研发的Molnupiravir（莫努匹拉韦）的仿制药。
尹哥理解，仿制药在市场流通也实属无奈之举。虽然印度新冠仿制药大多获得了原厂授权，但不谈法律风险的话，购买此类药物依然有较高的健康风险。首先，Paxlovid是处方药，需要根据医生的诊断建议使用；其次，这些未通过中国药监部门监管非法流入到中国市场的药品，药品质量很难得到有效监管和保障（据说目前市场上已经有假货）；再说，未进行生物等效性评估的药品也存在潜在风险，未知的毒副作用存在巨大隐患。
好消息是，“一药难求”的这种情况已经得到了相关部门的关注，有些地方例如北京已经开始采取行动。12月25日，北京卫健委出了通知，决定将辉瑞新冠药，奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）统一配送到各社区，并由社区医生指导新冠患者使用。而且于12月26日，紧急组织全市的社区医生，开展新冠治疗药物Paxlovid的临床应用培训。
就在28日晚，Paxlovid的医保支付价格已由每盒2300元下调至1890元，而且有消息称，还有望在明年1初医保现场谈判中砍价。
Paxlovid不能算是新冠特效药，但是是当下为数不多上市口服药中相对效果最好的一款药。希望有充足的药物或治疗手段供患者选择，正如下图毛大庆所建议（原文详见:https://mp.weixin.qq.com/s/PqHzjp1bJe8OQvXKeUmjzg）：
参考资料：
[1] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(22)01586-0/fulltext
[2] 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》http://www.nhc.gov.cn/cms-search/downFiles/ef09aa4070244620b010951b088b8a27.pdf
[3] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2204919
[4] Ranganath N, O'Horo JC, Challener DW, et al. Rebound Phenomenon after Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment of Coronavirus Disease-2019 in High-Risk Persons. Clin Infect Dis. 2022 Jun 14:ciac481. doi: 10.1093/cid/ciac481. Epub ahead of print. PMID: 35698452.
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