与糖代谢紊乱有关在糖尿病状态下，肝脏、肌肉、脑等出现对糖代谢严重障碍而肾脏、神经眼等对糖代谢明显增强，此时几乎约50%的葡萄糖在肾脏代谢，一方面缓解了机体发生酮症酸中毒，高渗性昏迷等另一方面也加重了肾脏的糖负荷。在高糖时肾脏的高葡萄糖代谢主要原因是：肾细胞葡萄糖转运体I(GlutI)活性增强，以及肾组织细胞胰岛素受体的数目亲和力增加胞内高糖而引起的各种损伤介质过多如IGF-11GF-βA11gⅡ等又促进GlutI的表达活性增强，使更多葡萄糖进入胞内高糖代谢紊乱主要通过3条途径损害肾脏：

　　(1)晚期糖基化终末代谢产物(AGEs)：葡萄糖及其他多元醇通过化学schiff碱基反应与蛋白质游离氨基发生交联，形成Amadori产物再经一系列反应最终形成一稳定的分子结构即AGEs。该物质有以下作用：

　　①使肾小球基底膜成分交联增多：基底膜胶原纤维的平均直径增大胶原纤维间的孔隙增大导致基底膜增厚及孔径大小选择性和电荷选样性丧失滤过膜通透性增高，引起蛋白尿损害。

　　②使循环蛋白交联：交联后的蛋白特别是白蛋白更易透过滤过膜堆积在系膜区促使系膜细胞增殖及细胞外基质增多

　　③糖化的血管壁基质：通过AGEs捕获渗出血管外可溶性血浆蛋白如富含胆固醇的LDL，致LDL在局部堆积促进动脉粥样硬化。

　　④蛋白的糖基化：使许多功能性蛋白的调节功能受损；

　　⑤通过AGEs与细胞上的特异性受体(AGER)结合而激活细胞：尤其是巨噬细胞使后者分泌大量细胞因子和炎症介质引起了组织损伤促进细胞外基质的合成AGES与AGER结合还会导致细胞氧化增加，产生大量氧自由基

　　⑥胶原成分的不断交联：使其不易受胶原酶降解，加重了基底膜的增厚，系膜细胞外的基质的不断积聚

　　(2)多元醇通路的激活：当血糖持续升高超过了糖原合成和葡萄糖氧化分解能力时，多元醇通道激活葡萄糖在醛糖还原酶(AR)作用下转变为山梨醇然后在山梨醇脱氢酶作用下转变为果糖。山梨醇不易出细胞膜而果糖在胞内不易进一步代谢。过多的山梨醇和果糖在胞内积聚引起细胞内高渗以致细胞肿胀破坏。此外，还引起胞内肌醇减少磷酸肌醇合成受限进而Na+-K+－ATPase活性下降扩血管类前列腺素产生增加，细胞结构和功能异常最终引起血流动力学异常醛糖增高，还可导致胶原合成增加细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强，胶原降解减少促进基底膜增厚。

　　(3)二酰甘油-蛋白激酶C途径激活(DAG-PKC)：多元酶通路激活可产生大量辅酶NADH后者可促进DAG产生参与PKC途径激活，PKC激活的机制主要是由于PKC从细胞内可溶性部分向细胞膜转位DAG是该过程的主要激活物，高糖本身也可促进PKC基因表达。在肾脏主要为PKCβ异构体。

　　PKC激活通过以下几条途径导致糖尿病肾脏损害：

　　①通过影响血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)或其他激素的细胞信号传递过程而损肾脏，

　　②通过影响某些特殊基因的转录水平：例如TGFβ1等调控细胞外基质的合成与分解，

　　③影响内皮细胞的通透性改变GBM的滤过功能：PKC激活通过上述途径参与了早期DN的高灌注高滤过参与了肾小球毛细血管基底膜增加ECM的进行性积聚毛细血管通透性的改变及细胞增殖。